新聞事件
今天FDA批準Keytruda用于卡介苗(BCG)無(wú)應答、高危、原位、有無(wú)乳頭狀腫瘤、無(wú)法或不愿手術(shù)的非肌肉侵入型膀胱癌(NMIBC)治療。這個(gè)批準是根據單臂二期臨床KEYNOTE-057的結果，在96位NMIBC中K藥產(chǎn)生41%的完全應答率。中位應答時(shí)間16.2個(gè)月，46%的CR患者完全應答超過(guò)1年。此前FDA專(zhuān)家組以9：4支持這個(gè)藥物上市，K藥在這個(gè)適應癥獲得優(yōu)先審批資格。
藥源解析
粗略數了一下K藥已經(jīng)有了20幾個(gè)適應癥在標簽上，包括晚期膀胱癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。雖然多數PD-1藥物中都有二線(xiàn)膀胱癌這個(gè)適應癥，但多是根據應答率通過(guò)加速審批獲得。K藥在Keynote045試驗中顯示比化療延長(cháng)膀胱癌患者生存期，而Tecentriq則未能在上市后的三期確證臨床中擊敗化療。昨天講到PD-L1藥物在SCLC似乎略占上風(fēng)，但在膀胱癌則要稍遜一籌。其它幾個(gè)PD-1藥物晚期膀胱癌的確證試驗尚在進(jìn)行中，這些藥物也都在NMIBC不同人群中有中晚期臨床試驗、其中Imfinzi有一個(gè)與卡介苗聯(lián)用的Potomac二期臨床可能影響較大。
雖然75%的膀胱癌可被劃為NMIBC ，但原位癌只占其中10%、加上其它限制最后適用人群就更小。常言道三人就有左中右，現在腫瘤雖然沒(méi)有精準到個(gè)人但已經(jīng)高度碎片化，今天這個(gè)適應癥修飾定語(yǔ)之多是個(gè)實(shí)例。主要適應癥之后這些狹窄適應癥的選擇主要是根據疾病嚴重程度和標準療法的稀缺程度，并非主要依賴(lài)科學(xué)理解。高危原位NMIBC相對惡性程度更高，20% 患者會(huì )變成肌肉侵入型、14% 會(huì )死于膀胱癌。這類(lèi)疾病目前沒(méi)有全身藥物療法、標準療法是徹底切除膀胱。所以K藥令20%的患者完全應答時(shí)間超過(guò)1年等于延遲了這個(gè)有一定風(fēng)險、帶來(lái)巨大不便的手術(shù)，治療價(jià)值是毋庸置疑的。當然K藥作為全身療法也有自己的副作用，另外跟蹤21個(gè)月的數據顯示只有2人還在CR中、說(shuō)明持久性還是不盡人意。
PD-1藥物是罕見(jiàn)的廣譜但相對安全的抗癌藥。雖然這個(gè)百年一遇的超級機理本身是基礎，但是制藥業(yè)地毯式轟炸的搜索也是重要原因。雖然K藥已經(jīng)有了20幾個(gè)適應癥但據說(shuō)默沙東仍有上千個(gè)K藥的臨床試驗在進(jìn)行中，這種投入史無(wú)前例、即使藥王級平臺藥物如TNF抗體也達不到這個(gè)投入水平。PD-1藥物的詳細工作機理尚在研究中、臨床前模型對于復雜的IO藥物也預測能力有限，所以這些新適應癥幾乎完全是基于對這個(gè)機理的信任而在臨床試驗中篩選出來(lái)的，即使有一定臨床前數據支持也非常有限。這是一個(gè)高風(fēng)險、高成本、低效率的發(fā)現模式，只有極特殊情況才適用，而PD-1則是制藥史上最特殊的機理、可能沒(méi)有之一。
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