日前，Akari Therapeutics公司公布了C5補體抑制劑nomacopan治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）III期CAPSTONE研究的積極中期數據。
這是一項三部分、兩隊列、隨機、開(kāi)放標簽研究，在既往未接受過(guò)補體抑制劑治療（初治）、輸血依賴(lài)的PNH患者中開(kāi)展。研究中，患者隨機分配，接受每日一次皮下注射nomacopan或標準護理（SOC：輸血，抗凝或不抗凝）治療6個(gè)月。6個(gè)月后，SOC組患者接受nomacopan治療3個(gè)月，nomacopan組患者繼續接受nomacopan治療額外三個(gè)月。該研究的主要終點(diǎn)是：血紅蛋白（Hb）穩定，定義為Hb水平大于研究前隨機期每例患者的設定值、且在6個(gè)月治療期間避免包裝紅細胞（PRBC）輸注。所有患者如果Hb低于設定值都將接受輸血。
此次公布的數據來(lái)自進(jìn)入研究的首批8例患者。中期數據顯示，接受nomacopan治療的所有患者達到了輸血非依賴(lài)（即擺脫輸血依賴(lài)）的主要終點(diǎn)：在治療的前6個(gè)月，隨機分配至nomacopan的4例患者沒(méi)有接受輸血，而隨機分配至SOC的4例患者都接受了輸血。兩組患者具有相似的歷史輸血水平和平均Hb設定值，治療差異具有統計學(xué)意義（p=0.034）。
在II期COBALT PNH研究中，8例患者中有6例在治療前為輸血依賴(lài)，治療3個(gè)月后，這6例患者有3例擺脫輸血依賴(lài)，其余3例在長(cháng)期隨訪(fǎng)安全性研究中擺脫輸血依賴(lài)（定義為：6個(gè)月無(wú)輸血）。這6例患者中，除了一例患者在過(guò)去12個(gè)月內接受過(guò)一個(gè)單位PRBC之外，其余患者都在長(cháng)達兩年的時(shí)間內保持輸血非依賴(lài)。
截至目前，共有14例PNH患者在4項臨床試驗中接受了nomacopan治療。額外的III期中期數據將在2020年6月11-14日舉行的歐洲血液學(xué)會(huì )（EHA）年會(huì )上公布。
nomacopan的競爭優(yōu)勢（協(xié)同C5和LTB4抑制）
Nomacopan是一種重組小蛋白（16740Da），高度可溶且穩定，作用于補體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復合物）的形成，同時(shí)也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。C5和LTB4均為人體免疫/炎癥反應中的重要組分。Nomacopan臨床開(kāi)發(fā)用于治療PNH、大皰性類(lèi)天皰瘡、特應性角膜結膜炎、血栓微血管病。
Akari正在開(kāi)發(fā)一種新的、室溫穩定的、高濃度nomacopan配方，允許小體積0.3mL、低粘度注射，采用類(lèi)似胰島素注射筆的注射器，可提供一周的每日一次皮下注射。III期CAPSTONE研究的患者入組目前已被推遲，以便應用這種新的配方。
Soliris是Alexion開(kāi)發(fā)的一款重磅C5補體抑制劑，于2007年上市，已被批準治療4種罕見(jiàn)病，包括PNH。該藥是全球最暢銷(xiāo)的孤兒藥之一，2018年銷(xiāo)售額高達35.63億美元，是Alexion名副其實(shí)的“現金牛”。目前，該公司正在不斷開(kāi)發(fā)Soliris的新適應癥，同時(shí)也在開(kāi)發(fā)升級版產(chǎn)品Ultomiris，后者是首個(gè)每8周給藥一次的長(cháng)效C5補體抑制劑，也已被批準用于治療PNH。
目前，Soliris和Ultomiris也面臨著(zhù)PNH開(kāi)發(fā)管線(xiàn)中其他補體抑制劑的潛在競爭。除了nomacopan，Apellis公司最近也公布了C3補體抑制劑pegcetacoplan頭對頭III期PEGASUS研究的結果，數據顯示，pegcetacoplan療效擊敗Soliris。在主要療效終點(diǎn)方面，治療第16周Hb校正平均值具有統計學(xué)上的顯著(zhù)改善（+2.4g/dL vs -1.5g/dL；差異=3.8g/dL，p＜0.0001）。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面也顯示出顯著(zhù)療效：治療第16周，pegcetacoplan治療組85%的患者無(wú)輸血，Soliris治療組比例為15%。
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