迄今為止，阿斯利康和默沙東聯(lián)手擴大Lynparza市場(chǎng)的策略大部分都是成功的。2019年12月底，該藥獲得美國FDA批準用于胰 腺癌一線(xiàn)化療后的維持療法。這是Lynparza的適應癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌后又一次拓展。但喜訊并沒(méi)能接踵而至，當遇到讓人擔憂(yōu)的隊友時(shí)，Lynparza也會(huì )折戟。
阿斯利康和默沙東3月12日宣布，Lynparza（olaparib，奧拉帕利）與cediranib（西地布尼）聯(lián)合療法對比鉑類(lèi)化療用于鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌患者的3期臨床試驗GY004失敗。
GY004是一項開(kāi)放、隨機、多中心3期臨床研究，由美國國家癌癥研究所（NCI）資助的非盈利研究組織NRG Oncology與阿斯利康合作進(jìn)行，旨在復發(fā)性鉑敏感性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性肝癌、腹膜癌患者中，研究西地布尼+奧拉帕尼聯(lián)合療法或奧拉帕尼單藥療法相對于標準鉑類(lèi)化療的有效性和安全性。該研究入組了攜帶或不攜帶BRCA突變的患者。這項研究使用一種分層統計測試方案，根據西地布尼和奧拉帕尼組的結果，排除了奧拉帕尼單藥與化療的對比測試。
該試驗未達到主要終點(diǎn)——在意向性治療（ITT）人群中，西地布尼+奧拉帕尼與化療相比使得患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）沒(méi)有取得統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。GY004研究觀(guān)察到的安全性和耐受性概況與每種藥物已知的情況相一致。NCI和NRG Oncology會(huì )在即將召開(kāi)的醫學(xué)會(huì )議上展示全部數據。
但在2019年5月發(fā)布的一項2期臨床試驗中，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼與奧拉帕尼單藥相比顯著(zhù)延遲了難治性鉑敏感性卵巢癌患者的PFS（16.5個(gè)月對比8.2個(gè)月，危險比0.50；p = 0.007）。不但對攜帶BRCA基因突變的患者產(chǎn)生良好療效，不攜帶BRCA基因突變患者的子集也觀(guān)察到PFS和總生存期的更好改善（37.8個(gè)月對比23.0個(gè)月）。
阿斯利康腫瘤研發(fā)部門(mén)執行副總裁Jose Baselga博士說(shuō)：“盡管取得了令人失望的結果，公司仍致力于擴大Lynparza的使用，該藥物已證明對晚期卵巢癌患者有益處。我們將與NRG腫瘤學(xué)和NCI密切合作，審查全部結果，為正在進(jìn)行的研究提供更多信息。”
卵巢癌是早期診斷和治療最困難的腫瘤之一，是全世界女性死于癌癥的第八大最常見(jiàn)原因。2018年，全球確診近30萬(wàn)例新發(fā)卵巢癌病例，約185,000例死亡。大多數女性確診時(shí)處于晚期（III或IV期），五年生存率約為30％。
奧拉帕尼可謂阿斯利康抗癌管線(xiàn)中“first-in-class”的聚ADP核糖基聚合酶（PARP）抑制劑，也是首個(gè)可阻斷具有同源重組修復缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突變）細胞/腫瘤組織中DNA損傷反應（DDR）的靶向療法。該藥對PARP的抑制作用可以捕獲與DNA單鏈斷裂、復制叉停止活錯疊、DNA雙鏈斷裂、癌細胞死亡相關(guān)的PARP。奧拉帕尼在卵巢癌領(lǐng)域具有優(yōu)勢，已獲批用于一線(xiàn)維持治療BRCA突變的晚期卵巢癌、晚期gBRCAm卵巢癌，并且在全球73個(gè)國家/地區獲批用于對鉑敏感的復發(fā)性卵巢癌的維持治療。目前，該藥正在各種PARP依賴(lài)性腫瘤類(lèi)型中進(jìn)行測試，這些類(lèi)型的腫瘤均在DDR通路中存在缺陷和依賴(lài)性，并由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
而這個(gè)令人擔憂(yōu)的“隊友”西地尼布，是一種研究性的口服血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR），可阻斷支持腫瘤生長(cháng)的血管的生長(cháng)，抑制腫瘤的生長(cháng)和擴散。臨床研究顯示，西地尼布在許多癌癥中均顯示出抗腫瘤活性，包括卵巢癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌、肺癌、肉瘤和成膠質(zhì)細胞瘤。但其依從性差，特別是在維持治療階段，這主要是因為藥物的副作用較大。2016年，阿斯利康申請該藥物在歐盟上市時(shí)就遭到歐洲藥品管理局的嚴格審查，該公司最終被迫撤回了申請。
西地尼布最初作為單一療法而開(kāi)發(fā)，但因不良反應而不被認為是阿斯利康抗癌藥物管線(xiàn)的主要成員，現在主要用于組合研究。目前，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼還有三項臨床試驗正在進(jìn)行中，分別為：治療鉑耐藥卵巢癌2期試驗CONCERTO、治療鉑耐藥或難治性卵巢癌2/3期試驗GY005/COCOS和維持治療復發(fā)性鉑敏感型卵巢癌3期試驗ICON9中進(jìn)行晚期卵巢癌評估。
參考來(lái)源：
1、AstraZeneca and Merck's Combo Therapy Flunks Late-Stage Ovarian Cancer Trial
2、Update on Phase III GY004 trial for cediranib added to Lynparza in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
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