近期，由于新冠疫情的出現，春節期間全國大部分地區進(jìn)入一級緊急響應，各地開(kāi)展封閉式管理，全國各地區返崗上班時(shí)間多次延后。很多朋友都反映，在家宅了這么長(cháng)時(shí)間，之前的褲子都穿不上了。

       在家辦公久坐不動(dòng)、缺乏戶(hù)外運動(dòng)、一日三餐的熱量就無(wú)法消耗，體重超重在所難免，也增加了人們罹患肥胖癥的風(fēng)險。

       本期將講述如何有效地預防肥胖癥，并對常用的治療藥物以及在研品種進(jìn)行綜述。

       肥胖癥流行病學(xué)

       WHO將肥胖癥定為十大慢性病之一。肥胖癥與高血壓、高血脂、高血糖并稱(chēng)為“死亡四重奏”，可能成為21世紀的頭號殺手。每年至少有280萬(wàn)人死于超重或肥胖。肥胖曾經(jīng)與高收入國家有關(guān)，現在在低收入和中等收入國家也很普遍。因超重和肥胖引發(fā)的糖尿病、高血壓、心血管病等疾病人群逐年增加且呈年輕化趨勢。

       全球發(fā)病率

       根據WHO公布數據，自1975年以來(lái)，全球肥胖人數幾乎增加了兩倍。2016年全球18歲以上成人中超過(guò)19億超重，其中超過(guò)6.5億人為肥胖患者[1]。2016年，全球18歲及以上的成年人中有39%超重，13%為肥胖。全球超過(guò)3.4億5-19歲的兒童和青少年超重或肥胖。

       1975年-2016年全球各國家肥胖患病情況詳見(jiàn)WHO官方數據網(wǎng)站[2]，全球肥胖人群分布見(jiàn)下圖。

圖1 世界肥胖人群分布

數據來(lái)源：WHO數據庫

       如圖所示，全球肥胖癥高患病地區包括美國以及地中海地區國家如伊拉克、土耳其埃及、利比亞等國家。

       據美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Contro1l and Prevention, CDC）數據顯示[3]，2015~2016年，美國肥胖癥患病率為39.8%，影響約9330萬(wàn)美國成年人。

       中國發(fā)病率

       WHO數據顯示，2016年中國肥胖癥患病率約為6.2%[2]。此外，2016年《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表了全球成年人體重調查報告[4]。調查發(fā)現，全球成人肥胖人口已經(jīng)超過(guò)健康者，而中國超越美國，成為全球肥胖人口最多的國家。其中，中國男性肥胖人數4320萬(wàn)人，女性肥胖人數4640萬(wàn)人，高居世界第一。

       據此推算，目前中國約有1億人患有肥胖癥。

       調研近三年國內統計數據，尚缺乏大范圍權威的肥胖流行病學(xué)調查。

       中國健康營(yíng)養調查（China Healthand NutritionSurvey，CHNS）的數據顯示[5]，從1993年至2009年的17年間，成年人超重/肥胖的患病率從13.4%增加至26.4%，總體呈線(xiàn)性增長(cháng)；成年人腹型肥胖的患病率從18.6%增長(cháng)至37.4%，平均年增長(cháng)1.1%，顯著(zhù)高于超重/肥胖的增長(cháng)速度。

       根據國家體育總局、教育部發(fā)布的《2014年國民體質(zhì)監測公報》[6]，雖然我國國民體質(zhì)總體水平有所增長(cháng)，但無(wú)論是青少年學(xué)生人群還是成年人、老年人人群中，超重、肥胖現象仍然呈持續增長(cháng)的勢頭。若以BMI值“24”為超重的界限，BMI值“28”為肥胖的界限，國民體質(zhì)監測中各人群的超重率與肥胖率如圖所示。

圖2 2010年與2014年成年人與老年人超重率與肥胖率

圖3 2010年與2014年不同地區青少年（16~18歲）肥胖率

數據來(lái)源：《2014年國民體質(zhì)監測公報》

       肥胖癥的預防

       肥胖癥的預防應貫穿到日常生活中，具體分為飲食、運動(dòng)、心理以及生活方式的調整。

       飲食

       限制能量的攝入量，使攝入量低于消耗量。

       保證膳食營(yíng)養素平衡，多食蔬菜水果、避免過(guò)量食用碳水化合物和高脂肪食物、避免油炸食品。

       養成科學(xué)、健康的飲食習慣，定時(shí)定量飲食、少食多餐。

       運動(dòng)

       適當的運動(dòng)計劃與合理的飲食相結合，并長(cháng)期堅持，可以有效預防肥胖。

       需根據自身實(shí)際情況，在專(zhuān)業(yè)人士指導下選擇選擇合適的運動(dòng)方式及運動(dòng)量，注意循序漸進(jìn)。

       心理疏導

       減肥期間注意關(guān)注自身**狀態(tài)，必要時(shí)可求助專(zhuān)業(yè)醫生進(jìn)行心理疏導。

       生活方式

       養成良好的作息習慣、避免熬夜。

       治療藥物及市場(chǎng)現狀

       肥胖癥臨床治療藥物根據作用機制可分為三大類(lèi)：

       中樞抑制食欲藥物

       食欲由下丘腦腹內側的飽中樞與下丘腦外側區的攝食中樞調節。兩個(gè)長(cháng)效減肥藥已被停用：利莫那班和西布 曲明因為會(huì )增加**和血管疾病風(fēng)險而被全球撤市。**作為口服厭食藥被FDA批準應用于肥胖癥短期治療，但已不被指南推薦。其他中樞抑制食欲藥物有5-HT2C受體激動(dòng)劑、黑色素濃集激素受體1（MCHR1）拮抗劑等一些列新藥作為減肥藥物已進(jìn)入臨床試驗階段，但均無(wú)大樣本研究。

       調節食欲的胃腸激素

       腸降血糖素是一類(lèi)由腸道產(chǎn)生的與其他激素協(xié)同作用的、能增強葡萄糖刺激的胰島素釋放作用的激素家族，部分腸降血糖素會(huì )影響攝食，如胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和胃泌素調節素（OXM）等。GLP-1由腸L細胞合成分泌，因DPP-IV的滅活作用，其半衰期僅1-2分鐘，而GLP-1類(lèi)似物半衰期明顯延長(cháng)，GLP-1類(lèi)似物Exenatide、Liraglutide作為2型糖尿病治療藥物已相繼上市，除了良好的血糖控制作用，在2型糖尿病患者中使用后能觀(guān)察到不同程度的體重減少。

       此外，胰淀粉樣多肽（Amylin）為胰島β細胞分泌，其類(lèi)似物pramlintide已作為糖尿病胰島素治療的附屬治療藥物于2005年在美國上市，除了能改善血糖、減少胰島素用量，pramlintide被證實(shí)能適當的減少體重，且未發(fā)現有血壓改變、餐后低血糖現象。

       作用于外周組織的藥物

       這類(lèi)藥物針對兩方面的靶點(diǎn)：第一，作用于胃腸道減少脂肪吸收脂肪酶抑制劑和鈉-葡萄糖共轉運體；第二，作用于脂肪組織，減少其脂肪合成，促進(jìn)脂肪水解。

       脂肪酶抑制劑通過(guò)抑制胃腸道和胰 腺的脂肪酶，減少飲食中脂肪的吸收。奧利司他（Orlistat）是目前市場(chǎng)上唯一的長(cháng)效減肥藥物。二代藥物賽利司他（Cetilistat）是新型的親脂性苯并噁嗪酮衍生物，已于2013年被FDA批準，國內尚未上市。

       鈉-葡萄糖共轉運體（SGLTs）能使葡萄糖逆濃度梯度的主動(dòng)運輸同時(shí)伴隨著(zhù)Na+順其濃度梯度向下轉運，有兩個(gè)亞型：SGLT1和SGLT2，后者更適合成為治療的靶點(diǎn)，SGLT2抑制劑是目前糖尿病治療藥物發(fā)展的新方向。

       下表為目前獲批治療肥胖癥的藥物。

       表1 目前獲批治療肥胖癥的藥物

說(shuō)明：本列表不含上市后撤市藥物。

數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)團隊

       如表所示，全球目前共有7個(gè)藥物獲批用于治療肥胖癥。實(shí)際上，在歷史上有多個(gè)藥物由于嚴重不良反應上市后撤市。

       據最新消息[7]，鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq?）由于可能會(huì )導致用藥患者致癌風(fēng)險增高，已于2020年2月在美國撤市。

       另外，上市后撤市的藥物還包括西布 曲明、利莫那班、芬佛拉明、苯丙醇胺等。西布 曲明能引起心血管疾病的增加，而利莫那班能夠導致抑郁和自殺的風(fēng)險；1997年，FDA裁定**會(huì )導致心臟瓣膜嚴重受損，撤銷(xiāo)其上市許可，生產(chǎn)**的美國惠氏制藥公司向因此心臟受損的患者支付了高達 8.9 億美元的賠償款；2001年，食欲抑制劑苯丙醇胺被發(fā)現會(huì )引起出血性中風(fēng)等嚴重后果，CFDA（現NMPA）停止其在中國的銷(xiāo)售和使用。

       目前在市藥物大多數為上市多年的老藥，近年并沒(méi)有新的作用機制創(chuàng )新藥獲批上市。在國內，僅有奧利司他獲批上市。

       由上述分析可知，與肥胖日益嚴峻的發(fā)病形勢形成鮮明對比的是低迷的減肥藥市場(chǎng)，雖然國外指南均將藥物治療作為體重控制與管理的重要輔助手段，但近年來(lái)上市的減肥藥大多市場(chǎng)表現平，甚至遭遇撤市。

       臨床在研品種

       將臨床用于治療肥胖癥的在研藥物整理如下表所示。

       表2 肥胖癥臨床在研品種

       如上表所示，目前全球共有38個(gè)用于治療肥胖癥的在研藥，其中大多數藥物處于臨床I-II期，僅3個(gè)藥物處于臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

       Setmelanotide是一款由Rhythm公司研發(fā)的first-in-class的寡肽類(lèi)黑素皮質(zhì)素-4受體（MC4R）激動(dòng)劑，用于罕見(jiàn)遺傳性肥胖癥，包括瘦素受體（LEPR）缺陷型和促黑素皮質(zhì)素（POMC）缺陷型肥胖癥，FDA此前授予其突破性療法認定。臨床II期研究數據顯示，該藥物臨床療效顯著(zhù)，可降低三名LEPR缺陷型肥胖癥患者的過(guò)渡飲食和體重，且藥物耐受性良好，沒(méi)有嚴重的不良事件報告[8]。

       禮來(lái)（Eli Lilly）公司研發(fā)的Tirzepatide（替爾泊肽）是一種胃抑素受體（GIPR）和胰高血糖素樣肽（GLP1R）雙重激動(dòng)劑，用于治療肥胖癥。

       Beinaglutide（貝那魯肽）是一種重組人胰高血糖素類(lèi)多肽-1（7-36），本質(zhì)上是一種腸促胰島素分泌肽，能促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素的釋放并減少胰高血糖素的分泌，已在中國獲批用于治療II型糖尿病，商品名為誼生泰?。貝那魯肽由上海仁會(huì )生物制藥研發(fā)，目前在中國開(kāi)發(fā)肥胖癥的新適應癥。目前，該藥在中國開(kāi)展輔助生活方式干預，治療成人超重/肥胖的臨床III期研究。

       結語(yǔ)

       肥胖癥作為十大慢性病之一，可引發(fā)糖尿病、高血壓、心血管疾病等，危害人類(lèi)健康。目前全球肥胖癥人數遞增，已有近10億及以上的肥胖患者。

       目前全球獲批治療肥胖癥的藥物共7種，然而在減肥藥的歷史上，有多個(gè)藥物由于嚴重不良反應被撤市，如剛剛在美國撤市的鹽酸氯卡色林（商品名為Belviq?），由于可能提高患者致癌風(fēng)險，衛材宣布將其撤出市場(chǎng)，并停止在美國市場(chǎng)銷(xiāo)售。

       盡管減肥藥撤市者眾多，但依然有38個(gè)臨床在研品種，其中有3個(gè)藥物處于臨床III期，分別為Setmelanotide、Tirzepatide和Beinaglutide。

       雖然國外減肥藥的品種競爭激烈，但國內的減肥藥市場(chǎng)卻是奧利司他一枝獨秀，而且由于GLP-1受體激動(dòng)劑如利拉魯肽等新型減肥藥在國內并未獲批肥胖癥，因此在短期之間，奧利司他仍將會(huì )占據國內減肥藥市場(chǎng)的主導地位。

       參考資料

       [1] WHO：Obesityand overweight.https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

       [2] Prevlance of obesity among adults, ages 18+, 1975-2016. http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

       [3] http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/risk_factors/obesity/atlas.html

       [4] Di C M, Bentham J, Stevens G A, et al.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooledanalysis of 1698 population-based measurement studies with 19·2 millionparticipants[J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1377.

       [5] China Health and Nutrition Survey (CHNS)[DB/OL]. http://www.cpc.unc.edu/projects/china/data/datasets

       [6] 國家體育總局.《2014年國民體質(zhì)監測公報》.

       （http://sports.china.com.cn/quanminjianshen/quanminjianshenbaogao/detail1_2015_11/18/472339.html

       [7] 致癌風(fēng)險高！FDA要求衛材減肥藥氯卡色林撤市. https://www.sohu.com/a/372983750_120545254

       [8] Rhythm PresentsPositive Initial Data for Setmelanotide in LepR Deficiency Obesity. https://ir.rhythmtx.com/news-releases/news-release-details/rhythm-presents-positive-initial-data-setmelanotide-lepr

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