臨床試驗是藥品上市之前要經(jīng)過(guò)的最后一道關(guān)卡，其成敗直接決定了這款藥物最終能否上市銷(xiāo)售。因此藥企對于臨床試驗非常重視，不遺余力的投入資源，來(lái)保證臨床試驗的順利開(kāi)展。然而在新冠疫情的影響下，除新冠肺炎以外的臨床試驗開(kāi)展卻受到了很大的阻力。全面隔離阻斷了研究者與受試者之間的物理接觸，患者隨訪(fǎng)、配藥、依從性都受到了極大的影響。

       在這種情況下，由CTMS、EDC、ePRO、PV等工具搭建的數字化臨床試驗體系，讓信息在受試者與研究者之間以線(xiàn)上方式流通，保證了疫情期間的臨床試驗能穩步推進(jìn)。提供這些數字化服務(wù)的，正是數字化CRO行業(yè)。其上游行業(yè)頭部企業(yè)在2019年中旬以58億美元（按當前匯率折合人民幣約412億）的價(jià)格被收購，也表明這個(gè)行業(yè)其實(shí)已經(jīng)具有了一定的規模。

       那么數字化CRO為何能成為未來(lái)趨勢？數字化CRO究竟如何在臨床試驗的各個(gè)環(huán)節上賦能？在疫情期間他們又做出了哪些具體的舉措？

       臨床CRO國內還有很大發(fā)展空間

       隨著(zhù)新藥品管理法的正式施行，藥品上市許可人（MAH）制度正式擴面到全國。責任主體的明確，讓與創(chuàng )新藥研發(fā)息息相關(guān)的CRO行業(yè)再一次受到了廣泛的關(guān)注。

       CRO領(lǐng)域一般被分為臨床前CRO和臨床CRO兩個(gè)部分。臨床前CRO主要協(xié)助藥企完成藥物臨床前的研發(fā)工作，通過(guò)臨床前研究的藥物才會(huì )進(jìn)入臨床試驗階段。而臨床CRO則承接了藥企在臨床試驗上的需求，通過(guò)自己在臨床試驗設計與組織上的能力，幫助藥企以更快的速度，更低的成本，完成更高質(zhì)量的臨床試驗。

       在臨床前CRO領(lǐng)域，我們已經(jīng)看到了很多國內企業(yè)的騰飛，比如藥明康德、康龍化成、美迪西等。但是國內臨床CRO領(lǐng)域的企業(yè)，僅從市值上看，與臨床前CRO的頭部企業(yè)仍有比較大的差距。

       從全球視角上看，目前全球最大的兩家CRO企業(yè)，科文斯和艾昆瑋，都以臨床階段的CRO服務(wù)為主要營(yíng)收。根據艾昆瑋剛剛發(fā)布的2019年年報，其在2019年的總營(yíng)收接近110億美元，其中研發(fā)解決方案貢獻了57.88億美元的營(yíng)收，超過(guò)其營(yíng)收總額的一半。

       隨著(zhù)我國創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，會(huì )有越來(lái)越多的臨床試驗需求產(chǎn)生。同時(shí)我國加入ICH之后，有更多的全球臨床試驗將國內納入其中。這些因素都意味著(zhù)國內臨床試驗市場(chǎng)正在不斷擴容。而這對于臨床CRO領(lǐng)域來(lái)說(shuō)無(wú)疑是極大的利好。

       可能有很多人不理解臨床CRO的專(zhuān)業(yè)能力如何幫助一項完整的臨床試驗。實(shí)際上臨床試驗從臨床試驗設計，到臨床實(shí)驗中的執行，再到臨床試驗后的數據管理，有一套復雜的SOP體系。我國在2003年頒布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》作為臨床實(shí)驗的管理規定，之后一直沿用至今。

       在臨床試驗的整體流程中，除了研究者和受試者之外，實(shí)際上還有大量的其他工作人員參與其中。

       臨床試驗前的設計與申報相關(guān)工作有專(zhuān)業(yè)的醫學(xué)團隊負責，需要對臨床試驗的相關(guān)法規足夠熟悉，并且保證試驗的科學(xué)性、完整性和安全性；

       在臨床試驗中有不同的人員參與到臨床試驗執行的各個(gè)環(huán)節上，比如負責保證臨床試驗按規則運轉的臨床監察員（CRA）、負責統籌管理臨床試驗流程的臨床稽查員（QA）、負責參與并協(xié)調臨床試驗進(jìn)展的臨床協(xié)調員（CRC）等。這些相關(guān)人員都需要熟悉并了解臨床試驗的SOP，保證臨床試驗能最終順利完成；

       在臨床試驗完成后，還要有專(zhuān)業(yè)的團隊根據授權進(jìn)行臨床試驗的數據統計、結構化和相關(guān)分析，并最終為臨床試驗得出結論。

       因此一項臨床實(shí)驗的成功開(kāi)展，不僅需要醫護人員和患者的參與，還需要背后巨大的臨床試驗團隊做好支持工作。對于大多數藥企來(lái)說(shuō)，自己搭建完整的臨床研究團隊會(huì )意味著(zhù)過(guò)高的開(kāi)銷(xiāo)，而臨床CRO的存在意義正在于此。

       從我們對于臨床CRO的分析其實(shí)也可以看出，臨床CRO其實(shí)是個(gè)需要大量人力投入的行業(yè)。有人力投入的地方就有數字化手段發(fā)揮作用的機會(huì )，實(shí)際上數字化手段已經(jīng)在臨床試驗中扮演著(zhù)越來(lái)越重要的角色，而提供這些服務(wù)的，正是數字化CRO。

       上游標桿企業(yè)58億美元被收購

       數字化CRO的客戶(hù)群體并不僅僅是藥企，還包括臨床CRO和臨床試驗機構（以醫院為主）。數字化CRO通過(guò)數字化手段對這些臨床試驗的參與者們賦能，幫助提高臨床試驗的準確性、安全性、高效性，最終達成患者、藥企、臨床試驗機構等多方共贏(yíng)。

       在國際范圍內，數字化CRO已經(jīng)不是什么新鮮話(huà)題。行業(yè)中既有像IQVIA這樣的臨床CRO巨頭，也有像Science37這樣的初創(chuàng )企業(yè)。國內在這一領(lǐng)域中起步較慢，但是近幾年，國內的數字化CRO行業(yè)開(kāi)始快速發(fā)展，并且已經(jīng)有企業(yè)取得了很不錯的成績(jì)。

       IQVIA在臨床CRO的數字化轉型方面算是標桿案例了。IQVIA的前身昆泰在并購過(guò)程中就在持續關(guān)注CRO行業(yè)的數字化轉型，比如2011年收購觀(guān)察性研究公司outcome Science，2014年收購電子健康檔案（EHR）執行和顧問(wèn)企業(yè)Encore Health Resources等，都表現出昆泰在CRO行業(yè)數字化發(fā)展中的高瞻遠矚。

       在昆泰與IMS Health合并為IQVIA之后，IQVIA的對外投資則繼續加碼數字化轉型，比如2017年收購臨床試驗云服務(wù)平臺Advanced Health Media，和2018年投資Cota Healthcare。2019年用真實(shí)世界研究幫助愛(ài)博新拿下新適應癥也標志著(zhù)，這家臨床CRO巨頭已經(jīng)完成了數字化轉型，率先進(jìn)入下一個(gè)時(shí)代。

       雖然傳統CRO在行業(yè)資源上的先發(fā)優(yōu)勢較強，但是數字化CRO的管理體系與傳統CRO之間存在的差距，導致并非所有的傳統CRO都能順利完成數字化轉型。因此目前數字化CRO行業(yè)正是初創(chuàng )企業(yè)大展宏圖之時(shí)。

       Science37使用自己的數字化運營(yíng)模型Metasite將所有臨床試驗的參與者聯(lián)系在一起，模型的核心是云服務(wù)移動(dòng)平臺Network Oriented Research Assistant（NORA）。該平臺以患者為中心，為臨床試驗服務(wù)提供從患者招募到完成遠程試驗的全面支持，并且移除了地域的限制性因素。通過(guò)這一數字化運營(yíng)模型，Science 37已顯示出在招募多樣化參與者的同時(shí)提高臨床試驗有效性及速度的能力。

       在國內，也已經(jīng)有企業(yè)加入到了這一行列，成為數字化CRO領(lǐng)域的佼佼者。

       HLT（開(kāi)心生活科技）是一家醫療人工智能企業(yè)，提供了優(yōu)質(zhì)的大數據技術(shù)及AI賦能創(chuàng )新醫藥研究解決方案。HLT擁有專(zhuān)業(yè)機構NNIT的驗證的EDC產(chǎn)品線(xiàn)和優(yōu)秀的臨床研究專(zhuān)業(yè)團隊，能夠為藥企提供產(chǎn)品全生命周期解決方案，包括臨床試驗、藥品上市策略和為藥品安全性、有效性、經(jīng)濟性和適應癥拓展的真實(shí)世界研究，加快新藥研發(fā)過(guò)程，提升藥品可及性。

       HLT自成立以來(lái)，潛心鉆研醫療人工智能，形成了獨特的數據結構化和標準化技術(shù)，開(kāi)發(fā)擁有多個(gè)創(chuàng )新技術(shù)應用的載體和平臺，已經(jīng)服務(wù)了多家知名醫院、政府機構和多家大型跨國制藥企業(yè)等，為客戶(hù)提供優(yōu)質(zhì)的醫學(xué)數據智能技術(shù)解決方案。

       數字化CRO的上游是提供數字化臨床試驗解決方案的技術(shù)型企業(yè)。這一領(lǐng)域中的頭部企業(yè)Medidata Solutions在2019年被達索數據以58億美元的價(jià)格收購，可以側面表現出其下游的數字化CRO行業(yè)已經(jīng)初具規模。

       Medidata的創(chuàng )始人最初就是挖掘到了臨床試驗數據電子化的需求，從而創(chuàng )建了Medidata的前身，OceanTek，開(kāi)發(fā)管理臨床數據信息的Web應用程序。

       Medidata被收購前的最后一份年報顯示，其在2014-2018年保持著(zhù)17.4%的復合年增長(cháng)率，2018年總營(yíng)收達到6.36億美元。毛利率常年保持在85%以上，凈利率也保持在10%左右。

       Medidata的成功關(guān)鍵，在于其簡(jiǎn)單的訂閱模式和對云服務(wù)的預判。Medidata只提供訂閱式的軟件，并不直接參與到臨床試驗的過(guò)程中。這使得他們的目標客戶(hù)群體更廣，而且藥企也更喜歡這種“無(wú)接觸”的服務(wù)模式。

       在當時(shí)網(wǎng)絡(luò )環(huán)境還不發(fā)達的情況下，很多同類(lèi)企業(yè)選擇了硬件+軟件的服務(wù)模式。而Medidata則相信了云服務(wù)的能力和價(jià)值，搭建了自己的云服務(wù)平臺。

       從行業(yè)發(fā)展上看，Medidata基于云的軟件服務(wù)模式專(zhuān)注于數字化CRO的服務(wù)，其營(yíng)收數據明顯表現出這個(gè)行業(yè)還有很大的發(fā)展潛力。

       除了Medidata之外，Phase Forward（2010年被甲骨文以6.85億美元收購）、Viedoc等國外企業(yè)也都在為數字化CRO持續提供支持。這些企業(yè)大多在2000年前后成立，在全球醫療數字化的浪潮中成長(cháng)，并最終在數字化CRO的需求上站穩腳跟。

       數字化技術(shù)全面切入臨床試驗場(chǎng)景

       數字化解決方案對臨床試驗的提升方向都是一致的：通過(guò)提高臨床試驗相關(guān)數據的流通效率、安全性、規范性和準確性，幫助減少臨床試驗管理的負擔，提升臨床試驗質(zhì)量，提高臨床試驗的安全性，并最終降低臨床試驗的成本。

       在過(guò)去20年中，臨床試驗的相關(guān)管理系統也已經(jīng)跟上了數字化的步伐，在臨床試驗的多個(gè)環(huán)節上，都出現了數字化解決方案。

       1. 臨床研究管理系統（CTMS）

       在臨床試驗的整體管理上，臨床研究管理系統（CTMS）已經(jīng)成為了臨床試驗開(kāi)展的必備工具。臨床試驗的相關(guān)人員（主要是臨床監察員CRA）會(huì )根據授權上傳自己監控的相關(guān)信息，包括入選情況、隨訪(fǎng)情況、不良事件報告、監察情況等。

       CTMS系統在多中心開(kāi)展的臨床試驗中尤其關(guān)鍵，多中心之間的信息可以通過(guò)CTMS系統聯(lián)通，并且根據授權實(shí)時(shí)遞送給臨床試驗管理者。這種線(xiàn)上信息傳遞方式精簡(jiǎn)了大量項目經(jīng)理和管理者的工作。

       CTMS是臨床試驗總體的管理系統，其中往往會(huì )集成具體使用場(chǎng)景中的相關(guān)功能。由于CRA的相關(guān)工作全部通過(guò)CTMS系統儲存和上報，所以很多CTMS系統還會(huì )集成績(jì)效管理功能。

       2. 藥物警戒系統（PV）

       臨床安全管理中包括了受試者納入標準、試驗準備、受試者心理健康等多個(gè)方面，其中藥物警戒（PV）是其中最關(guān)鍵的部分。藥物警戒工作從藥品的臨床試驗階段一直延伸到藥品上市后。在新修訂的藥品管理法中也明確提到，“國家要建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關(guān)的有害反應進(jìn)行監測、識別、評估和控制。”

       藥物警戒系統可以幫助企業(yè)在線(xiàn)完成藥品相關(guān)信息的采集、儲存和分析運用，幫助企業(yè)控制風(fēng)險和管理臨床試驗，甚至按照國家監管部門(mén)的要求，生成個(gè)例安全性報告并進(jìn)行電子上報。

       3. 電子患者報告結局（ePRO）

       患者報告結局（PROs）是近年來(lái)強調以患者為中心的一種新的結局分類(lèi)。FDA對于PROs的定義是“任何來(lái)自患者的，有關(guān)其健康狀況和治療效果的報告”。在臨床使用中，PROs往往會(huì )用在一些患者非常清楚，或者從患者角度更容易被測量的指標上。常見(jiàn)的方式是使用PRO量表對患者進(jìn)行評估，患者自填表單、面訪(fǎng)或是電話(huà)訪(fǎng)談。

       電子患者報告結局（ePRO）顯而易見(jiàn)，是將PROs的線(xiàn)下工作搬到線(xiàn)上，在線(xiàn)上完成患者報告結局的評估工作。智能手機的普及讓ePRO系統變得更加便捷?；颊咧恍枰螺d一個(gè)應用程序就可以自己或是與醫生溝通完成PROs的采集工作。

       4. 臨床研究電子數據采集系統（EDC）

       臨床研究電子數據采集系統（EDC)是適用于臨床試驗數據采集和傳輸的平臺軟件，在國外已經(jīng)得到了廣泛的應用，替代傳統的紙質(zhì)病例報告表。

       紙質(zhì)病例報告表（CRF）可靠性和安全性都不夠高，而且采集和后續數據統計的周期長(cháng)，很影響臨床試驗進(jìn)度。eCRF系統的出現將紙質(zhì)病例變成了線(xiàn)上數據庫。而EDC系統的范圍則更廣泛，其中還包括了隨機發(fā)藥系統、藥物運輸系統、樣本管理系統等多種功能。CRC（臨床協(xié)調員）在EDC系統上按格式錄入相關(guān)信息之后，其他臨床試驗的參與者可以隨時(shí)在系統上進(jìn)行查看。

       5. 隨機性與試驗供應管理系統（RTSM）

       RTSM系統隨著(zhù)近些年雙盲試驗的廣泛開(kāi)展而快速演進(jìn)。雙盲試驗中由于信息的不透明性，需要一套專(zhuān)屬的系統來(lái)保證試驗執行中的準確性。RTSM系統可以幫助執行試驗中的關(guān)鍵功能，包括患者隨機性、藥品分配、藥品補給等多個(gè)方面。

       6. 真實(shí)世界研究（RWS）

       真實(shí)世界研究的在大數據的賦能下迅速發(fā)展，如今已經(jīng)成為了藥物研究中的關(guān)鍵一環(huán)。以臨床人群為對象的研究采集的數據是真實(shí)世界數據（RWD）的主要組成部分，而基于RWD進(jìn)行的RWS則成為了藥物研究中的關(guān)鍵一環(huán)，可以用于指導臨床設計、精準定位目標人群，以及上市后的藥物再評價(jià)和適應癥修訂。真實(shí)世界證據（RWE）作為臨床試驗證據的補充出現，對于藥品審批工作有很大幫助。

       疫情緊逼下如何順利開(kāi)展臨床試驗？

       新冠肺炎相關(guān)的臨床試驗已經(jīng)井然有序的開(kāi)展，然而在疫情籠罩下，其他臨床試驗的情況卻并不樂(lè )觀(guān)。醫生如何隨訪(fǎng)？患者如何拿藥？患者依從性如何保證？這些都成了臨床實(shí)驗中亟待解決的問(wèn)題。在這樣的環(huán)境下，數字化CRO立刻體現出了自己的價(jià)值，助力臨床試驗在疫情期間有序開(kāi)展。

       技術(shù)走先，用數字化手段全面管理臨床試驗

       HLT（開(kāi)心生活科技）在疫情發(fā)展的早期就洞察到了疫情對于臨床試驗可能帶來(lái)的影響，隨即開(kāi)展的第一項工作，就是疫情相關(guān)的風(fēng)險評估。

       針對此次疫情特點(diǎn)，HLT評估并更新了相關(guān)臨床項目的風(fēng)險，比如暫緩入組對時(shí)間線(xiàn)的影響；患者本地檢測造成的大批量方案違背；特定區域可能出現的與肺炎相關(guān)的AE/SAE（不良事件/嚴重不良事件）；以及在家隔離對于依從性的影響等。這些情況都或多或少受到疫情期間特殊情況的影響，申辦方有必要及時(shí)了解這些情況可能對自身造成的影響。

       HLT在進(jìn)行了相關(guān)評估之后，及時(shí)將疫情影響及修訂的項目計劃與申辦方、項目團隊成員和管理層，通過(guò)遠程會(huì )議等線(xiàn)上溝通方式進(jìn)行說(shuō)明和培訓，同時(shí)持續跟蹤臨床試驗的執行情況，并向申辦方匯報。

       “HLT在IT技術(shù)領(lǐng)域有明顯優(yōu)勢，依托于臨床試驗管理系統（CTMS)、電子數據采集系統（EDC）、電子文檔管理系統（eTMF）等多種內部管理系統，疫情條件下的內部運營(yíng)仍然保持了很高的效率。”HLT臨床運營(yíng)副總裁王國斌先生告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

       在疫情期間，最關(guān)鍵的一點(diǎn)在于減少人員的聚集。對于正在啟動(dòng)階段的項目，HLT與各中心積極溝通，盡量推動(dòng)遠程項目立項、倫理遞交，適時(shí)推進(jìn)了項目進(jìn)度，也減少了人員的接觸和聚集。

       對于已經(jīng)入組的患者，則需要在避免集中的情況下完成對患者的訪(fǎng)視和再次知情，同時(shí)完整記錄患者的相關(guān)診療情況。根據項目進(jìn)展情況，HLT利用數字化臨床試驗管理平臺（EDC、CTMS、ePRO等），實(shí)施智能化遠程管理，借助于軟件進(jìn)行線(xiàn)上管理患者的依從性和隨訪(fǎng)，盡最大可能保證受試者的用藥安全和治療獲益，減少受試者的脫落和方案違背的發(fā)生。

       基于自身在臨床試驗數據電子化采集及處理技術(shù)、遠程監察和算法驅動(dòng)的數字化稽查方面的積累，HLT還向自己的合作伙伴開(kāi)放了更多數字化的增值服務(wù)。“HLT的eSource技術(shù)可協(xié)助臨床試驗機構實(shí)現受試者在醫療信息系統（HIS/EMR）內的診療數據向臨床試驗電子采集系統（EDC）的自動(dòng)錄入，采用了HLT eSource技術(shù)的臨床試驗項目在疫情期間的臨床試驗數據采集完全不受影響，整個(gè)過(guò)程一旦打通、臨床試驗數據的收集和質(zhì)量控制是云端進(jìn)行的。HLT的iGCP系統在疫情期間有利支持了臨床試驗機構的遠程辦公?；趇GCP系統向申辦方開(kāi)放的rSDV（遠程源文檔驗證）等服務(wù)，取得了非常好的反響。這些解決方案很好的適應了特殊情況下的臨床試驗需求，凸顯了數字化CRO在疫情期間臨床試驗開(kāi)展中的價(jià)值。”HLT首席數據科學(xué)家彭滔博士說(shuō)。

       信息為重，保障臨床試驗信息的順利流通

       創(chuàng )新型CRO科技平臺藥研社，從信息流通的角度切入，保障疫情期間的臨床試驗有序開(kāi)展。

       藥研社APP作為中國臨床研究行業(yè)最大的從業(yè)者平臺之一，長(cháng)期以來(lái)通過(guò)平臺用戶(hù)持續從全國范圍、全行業(yè)范圍內采集臨床試驗開(kāi)展所需的、可公開(kāi)的關(guān)鍵行為數據（例如機構、倫理、研究者的動(dòng)態(tài)），整合形成臨研決策支持數據庫，并通過(guò)APP、公眾號、Trial.Link平臺向所有行業(yè)從業(yè)者開(kāi)放分享。一線(xiàn)從業(yè)者共享數據的同時(shí)，可以便捷地獲取自身工作所需的關(guān)鍵數據，幫助提升工作效率。

       所以藥研社在疫情期間做的第一件事情，就是2月4日開(kāi)始向全行業(yè)免費開(kāi)放Trial.link臨床研究入口平臺和臨研決策支持數據庫，幫助全行業(yè)申辦方與臨床試驗機構進(jìn)行雙向線(xiàn)上對接。

       隨后藥研社還根據自己采集的信息，先后上線(xiàn)了“疫情下機構辦事指南實(shí)時(shí)地圖”和“機構直通車(chē)”欄目，幫助全行業(yè)實(shí)時(shí)了解疫情期間的一手信息。

       另一方面，藥研社的臨床研究團隊也快速部署了自己的遠程隨訪(fǎng)系統。“藥研社臨床研究團隊全力解決臨床試驗項目挑戰，以受試者利益和安全保護為第一位，在安全防護的前提下盡全力協(xié)助受試者完成隨訪(fǎng)、保障受試者用藥。”藥研社的聯(lián)合創(chuàng )始人彭逸天跟我們談到。

       藥研社在2月6日推出了自己結合硬件的遠程臨床研究一體化設備解決方案讓相隔兩地的研究者與受試者全方位互動(dòng)，實(shí)現受試者異地訪(fǎng)視。同時(shí)，研究者在系統平臺上可隨時(shí)隨地查看病歷數據、影像資料并提供遠程診治。

       藥研社以硬件為主體的解決方案，可以在獲得受試者知情同意且符合倫理法規要求的前提下，使同?項目的兩家參與中心全方位互動(dòng)，實(shí)現受試者異地隨訪(fǎng)。幫助研究者在無(wú)接觸的情況下，了解患者自己無(wú)法測量和描述的生理指標。完成隨訪(fǎng)后，通過(guò)具備藥物輸送資質(zhì)的物流供應商，研究中心可將研究藥物采用全程控溫的方式及時(shí)送達受試者，保證受試者的用藥持續性。

       如今國內疫情已有好轉，但是在這短短的兩個(gè)月內，數字化CRO已經(jīng)讓國內的藥物研發(fā)企業(yè)和臨床試驗機構認識到了自己的價(jià)值。未來(lái)隨著(zhù)臨床試驗的不斷開(kāi)展，整體臨床CRO行業(yè)的市場(chǎng)規模還會(huì )進(jìn)一步擴大，而數字化CRO也將隨之表現出極強的市場(chǎng)競爭力。