【新聞事件】：今天日本藥監局MHLW批準了德國默克的cMet抑制劑tepotinib (商品名Tepmetko)用于治療無(wú)法手術(shù)、 MET外顯子14跳躍(METex14)變異的晚期非小細胞肺癌患者一線(xiàn)到末線(xiàn)的治療。這個(gè)批準是根據一個(gè)叫做VISION的二期臨床結果，tepotinib這個(gè)99人（15位日本患者）參與的臨床試驗中產(chǎn)生42%應答率、中值應答時(shí)間12個(gè)月。同一天ArcherDX生產(chǎn)的cMet伴隨診斷試劑盒ArcherMET也被批準上市。
【藥源解析】: cMet是個(gè)與EGFR類(lèi)似的受體激酶，胞外區與生長(cháng)因子配體HGF 結合后誘導二聚而通知胞內的激酶傳遞增長(cháng)信號、因此也叫HGFR。某些cMet基因變異如METex14因為缺失一段蛋白令這個(gè)受體長(cháng)期處于激活狀態(tài)、如同組裝汽車(chē)少加了一個(gè)剎車(chē)，可以引起細胞生長(cháng)失控。METex14約占NSCLC的3%-5%，是相對較小的一個(gè)人群、但這類(lèi)變異因為此前缺少靶向藥物比較難治。另一個(gè)造成這條通路過(guò)度活躍的機制是蛋白表達增加、約占1-10%。這也是使用EGFR抑制劑的一個(gè)耐藥機制，在EGFR抑制劑耐藥后可能增多、所以這是更大的人群。
這個(gè)領(lǐng)域主要是tepotinib與諾華/Incyte的capmatinib之間的競爭。Capmatinib在類(lèi)似人群的應答率和應答時(shí)間都與tepotinib比較接近，而且獲得FDA優(yōu)先審批資格、有望率先在美國上市。但 tepotinib 似乎選擇性更好，無(wú)論四級以上副作用比例還是因**退組患者人數都低于capmatinib。從化學(xué)結構看capmatinib是常見(jiàn)的3，5-二取代氮雜吲哚骨架、所以可能抑制更多激酶，而tepotinib 則是比較罕見(jiàn)的一個(gè)單hinge骨架。阿斯列康與和記黃埔有一個(gè)savolitinib 也在第一梯隊、主要用于與AZN三代EGFR抑制劑Osimertinib組合控制EGFR耐藥 ，也可能前后腳在美國上市。此前ArQule/Kyowa Hakko、葛蘭素/Exelixis、安進(jìn)先后放棄類(lèi)似藥物tivantinib、 foretinib、AMG 337?？贵w方面最領(lǐng)先的是Sym015，也有不少企業(yè)在開(kāi)發(fā)EGFR/cMet雙抗藥物、但這些藥物還在早期臨床。
與新冠感染類(lèi)似肺癌的早期癥狀很不明顯。腫瘤細胞在體內無(wú)聲無(wú)息地擴增，如同無(wú)癥新冠患者在悄悄感染大量人群。肺癌發(fā)現基本就是晚期，只有15%左右可以手術(shù)、而且手術(shù)復發(fā)率較高。肺癌是最大的市場(chǎng)、吸引了最多投資，但隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步我們發(fā)現肺癌是多種疾病的組合?，F在肺癌的治療已經(jīng)高度碎片化，除了相對廣譜的化療和免疫療法、靶向藥物一般只針對一小部分患者。即使比例最高的EGFR變異也只占20%，而且還細分成不同變異、需要不同療法，ALK、ROS、RET等變異比例都在個(gè)位數。cMet雖然也比較罕見(jiàn)但因為是EGFR抑制劑的耐藥機制之一，所以至少部分EGFR變異患者（耐藥患者）也需要cMet抑制劑、潛力更大一點(diǎn)。肺癌正常時(shí)期是最嚴重的肺病，但現在新冠已經(jīng)取而代之并造成全球恐慌，以至于今天說(shuō)這個(gè)事如同在討論另一個(gè)星球的事情。
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