近期，輝瑞公布2019年業(yè)績(jì)，全年實(shí)現總營(yíng)業(yè)收入517.5億美元，較同期下降4%。值得一提的是，輝瑞的業(yè)績(jì)增長(cháng)亮點(diǎn)之一主要受益于乳腺癌新藥哌柏西利，2019年該產(chǎn)品實(shí)現49.61億美元的收入，較同期增長(cháng)20.5%，市場(chǎng)增長(cháng)依然強勁。哌柏西利是全球首個(gè)上市的 CDK4/6 抑制劑，為目前全球銷(xiāo)售額最大的CDK4/6品種，主要用于治療乳腺癌。

       隨著(zhù)乳腺癌發(fā)病機制研究的逐步深入，分子靶向治療也不斷取得新的進(jìn)展。針對ER陽(yáng)性乳腺癌，目前最受關(guān)注的是靶向小分子CDK4/6抑制劑，CDK4/6抑制劑是針對CDK4和CDK6兩個(gè)蛋白的靶向藥物。在這類(lèi)乳腺癌患者中，CDK4/6抑制劑輔助內分泌治療，展現出比以往藥物更好的療效，CDK4/6抑制劑已成為治療乳腺癌最具潛力的靶點(diǎn)之一。

       表1：CDK4/6抑制劑FDA和NMPA獲批情況

       截至目前， FDA總共批準了三個(gè)CDK4/6抑制劑乳腺癌靶向藥物上市，分別是：輝瑞的哌柏西利（Ibrance）、諾華的Ribociclib（Kisqali）和禮來(lái)的Abemaciclib（Verzenio）。其中，哌柏西利（愛(ài)博新）已經(jīng)率先在中國上市，后兩款CDK4/6抑制劑藥物還未在國內上市。新的CDK4/6抑制劑靶向藥物的快速面世，為我國無(wú)數乳腺癌患者帶來(lái)新的希望。

       在婦科惡性腫瘤中，乳腺癌為全球婦女高發(fā)的惡性腫瘤之一。據美國癌癥中心統計，2018年美國將有26萬(wàn)名女性乳腺癌新發(fā)病例，占所有新發(fā)癌癥病例數的30%；中國女性乳腺癌的發(fā)病率占所有癌癥的17.07%。乳腺癌分為三類(lèi)亞型：性激素HR-陽(yáng)性乳腺癌、HER2-陽(yáng)性乳腺癌，以及三陰性乳腺癌，約83%的乳腺癌患者呈現HR陽(yáng)性。

       近年來(lái)，隨著(zhù)乳腺癌的診斷和治療的改善，更多的女性在診斷后帶瘤或無(wú)瘤生存。在美國，乳腺癌的5年生存率超過(guò)90％，超過(guò)300萬(wàn)女性患乳腺癌并且戰勝乳腺癌。中國通過(guò)長(cháng)期的健康宣教和早篩早診，乳腺癌的臨床診療取得了巨大的突破，更多的患者在疾病早期階段被發(fā)現并獲得及時(shí)的治療。

       CDK4/6抑制劑哌柏西利穩居榜首

       哌柏西利 是由美國輝瑞研制開(kāi)發(fā)，商品名為Ibrance，該產(chǎn)品是首個(gè)獲批CDK4/6抑制劑，已上市的劑型為膠囊，規格有75 mg、100 mg、125 mg三種。2015年2月獲得FDA上市批準，用于既往未接受過(guò)系統治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽(yáng)性（ER+）、人表皮生長(cháng)因子受體 2 陰性（ HER2-）晚期或轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療。 后于 2016 年 2 月被 FDA 批準擴大適應癥，聯(lián)合氟維司群用于接受內分泌治療后病情進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性 （ HR+）、HER2-晚期或轉移性乳腺癌的二線(xiàn)治療。2016年11月獲得歐盟批準上市。

       截止目前，哌柏西利已獲全球90 多個(gè)國家批準用于 HR+/HER2- 乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療，并在美國，歐洲市場(chǎng)上形成一家獨大的局面，輝瑞還在不斷拓展 Ibrance 的適應癥。據醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma發(fā)布報告預測，Ibrance 在 2024 年的全球銷(xiāo)售額將達到 91.28 億美元，成為全球最暢銷(xiāo)的 CDK4/6 抑制劑。

       瑞博西尼 是由諾華研制開(kāi)發(fā)，2017年3月獲得FDA上市批準，商品名為“Kisqali”, 劑型為片劑，規格為200mg。同年6月Kisqali又獲歐盟批準。Kisqali是繼輝瑞Ibrance之后全球第二款上市的CDK4/6抑制劑。該產(chǎn)品聯(lián)合一種芳香酶抑制劑，作為一種初始內分泌療法，用于絕經(jīng)后女性激素局部晚期或轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療，此次批準適用于所有28個(gè)歐盟成員國。

       Abemaciclib 是由禮來(lái)研制開(kāi)發(fā)，2017年9月獲得FDA上市批準，商品名為“Verzenio”, 劑型為片劑，規格有50 mg、100 mg、150 mg和200 mg四個(gè)。Verzenio是美國FDA批準的第三款CDK4/6抑制劑，既可作為單方用于化療/荷爾蒙療法后轉移患者，也可與氟維司群聯(lián)合用于荷爾蒙療法后進(jìn)展患者。作為一款CDK4/6抑制劑，它能抑制CDK4/6通路，從而抑制腫瘤的生長(cháng)改善病情。

圖1：2015-2019年全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)情況（單位：百萬(wàn)美元）

       據全球暢銷(xiāo)藥數據統計， 輝瑞的哌柏西利2015年銷(xiāo)售額為7.23億美元，2016年銷(xiāo)售額過(guò)20億美元，2017年銷(xiāo)售額過(guò)30億美元，2018年銷(xiāo)售額過(guò)40億美元，2019銷(xiāo)售額為49.61億美元； 禮來(lái)的Abemaciclib2017年銷(xiāo)售額為0.21億美元，2018年銷(xiāo)售額為2.55億美元，2019年銷(xiāo)售額為5.80億美元； 諾華的瑞博西尼2017年銷(xiāo)售額為0.76億美元，2018年銷(xiāo)售額為2.35億美元，2019年銷(xiāo)售額為4.80億美元。 輝瑞的哌柏西利，在美國最早于2015年2月獲批上市，歷經(jīng)4年多，可謂一年一個(gè)臺階，增速不凡，目前該產(chǎn)品已成為超級重磅炸 彈。 諾華的瑞博西尼和禮來(lái)的Abemaciclib二個(gè)產(chǎn)品也有所突破，增速翻番。

圖2：2019年全球CDK4/6抑制劑市場(chǎng)競爭格局

       2019年，全球CDK4/6抑制劑銷(xiāo)售額高達60.21億美元，其中：輝瑞的哌柏西利銷(xiāo)售額為49.6億美元，較同期增長(cháng)20.5%，占82.4%的份額；禮來(lái)的Abemaciclib銷(xiāo)售額為5.80億美元，較同期增長(cháng)127.5%，占9.6%的份額；諾華的瑞博西尼銷(xiāo)售額為4.8億美元，較同期增長(cháng)104.3%，占8.0%的份額。其中，輝瑞的哌柏西利占據八成以上的份額，上市以來(lái)一直占據著(zhù)主導地位，先發(fā)優(yōu)勢顯著(zhù)。

       哌柏西利已進(jìn)入中國市場(chǎng)

       2018年7月31日，輝瑞的全球首個(gè)細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶CDK4/6抑制劑哌柏西利獲得中國國家藥品監督管理局批準，商品名“愛(ài)博新”，劑型為膠囊劑 ，規格為75mg、100mg、125mg三種。該產(chǎn)品適應癥為一線(xiàn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑，主要治療HR+/HER2-的絕經(jīng)后局部晚期或轉移乳腺癌初始內分泌治療。目前哌柏西利國內的主要競爭對手是已上市的老品種抗乳腺癌藥。

       國內抗乳腺癌藥市場(chǎng)中，目前主要集中在幾個(gè)老品種，如曲妥珠單抗、氟維司群、依維莫司和貝伐珠單抗，以及環(huán)磷酰胺、紫杉醇等放化療用藥。 輝瑞哌柏西利的上市，將憑借新作用機制搶占國內乳腺癌市場(chǎng)，未來(lái)小分子靶向治療乳腺癌的藥品競爭將更加激烈。

       近10年來(lái)晚期乳腺癌的治療無(wú)重大進(jìn)展，缺乏突破性創(chuàng )新療法，迫切需要創(chuàng )新治療方案。 由于哌柏西利優(yōu)秀的療效及安全性，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南推薦Ibrance聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為HR+/ HER2-晚期或轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療方案。 截至目前，哌柏西利已在全球86個(gè)國家和地區獲批上市。

       CDK4/6抑制劑是近幾年的熱門(mén)靶點(diǎn)，被譽(yù)為乳腺癌市場(chǎng)的又一重磅藥物。CDK4/6抑制劑的作用是能夠選擇性抑制CDK4/6，恢復細胞周期控制，從而阻斷腫瘤細胞增殖。輝瑞的哌柏西利的上市給國內廣大乳腺癌患者帶來(lái)了生存的希望。值得關(guān)注的是：2019年1月23日，輝瑞公司針對其乳腺癌藥物哌柏西利在中國推出了的按療效付費保險計劃。據China Daily報道，該計劃是中國首個(gè)針對腫瘤治療的按療效付費保險，將覆蓋中國34個(gè)城市，輝瑞哌柏西利在國內市場(chǎng)已進(jìn)行深度布局。

       CDK4/6抑制劑國內申報

       目前我國僅輝瑞公司的哌柏西利（Ibrance）CDK4/6抑制劑獲批上市，其他在研CDK4/6抑制劑有多款。

       2019年11月14日，禮來(lái)在我國提交了其乳 腺癌治療藥物CDK4/6抑制劑Abemaciclib片的上市申請。 Abemaciclib是目前唯一一個(gè)既可單用也可聯(lián)用的CDK4/6抑制劑。 Abemaciclib（Verzenio）是FDA批準的第3款CDK4/6抑制劑，不久我國將迎來(lái)了第二款進(jìn)口CDK4/6抑制劑。

       2019年11月18日，諾華在我國提交了CDK4/6抑制劑Ribociclibi（LEE011）在我國申報臨床，這意味著(zhù)我國有望迎來(lái)第三款CDK4/6抑制劑。Ribociclibi已在美國獲批用于乳腺癌，曾獲FDA頒發(fā)的突破性療法認定。

       近年來(lái)，CDK4/6抑制劑作為較新的靶點(diǎn)，受到國內眾多藥企業(yè)青睞，目前國內已有20余家進(jìn)行申報和布局，國內企業(yè)CDK4/6抑制劑白熱化競爭不可避免。

       目前哌柏西利膠囊為輝瑞獨家品種，2018年11月，齊魯制藥首家提交哌柏西利膠囊（Palbociclib）的仿制藥上市申請，已獲CDE承辦，齊魯制藥首家按新4類(lèi)提交哌柏西利膠囊仿制申請，針對CDK4/6靶點(diǎn)的新藥研發(fā)，齊魯已先人一步。

       國內遞交CDK4/6抑制劑臨床申請的廠(chǎng)家包括恒瑞的SHR6390、軒竹醫藥的吡羅西尼、益方生物D-0316、貝達BPI-16350、正大天晴TQB3616等，都是國內已經(jīng)遞交臨床申請的CDK4/6抑制劑產(chǎn)品。其中，恒瑞的1類(lèi)新藥SHR6390進(jìn)度最快，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，目前多家知名企業(yè)都在布局CDK4/6抑制劑，未來(lái)國內CDK4/6抑制劑將一如既往的競爭激烈。

       結語(yǔ)

       CDK4/6抑制劑是近幾年里冉冉升起的抗癌“新星”，尤其在乳腺癌治療領(lǐng)域正在釋放潛力。乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見(jiàn)腫瘤和第一殺手，其發(fā)病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢。目前CDK4/6抑制劑在全球市場(chǎng)中表現不凡，該類(lèi)靶點(diǎn)藥物已成為治療乳腺癌的重要品類(lèi)之一，乳腺癌作為全球女性發(fā)病率最高的癌癥之一，其國內市場(chǎng)潛力不言而喻。

       圖片來(lái)源：藥渡