3月30日,國家市場(chǎng)監督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，宣告2007年版《藥品注冊管理辦法》落下帷幕。從2013年提出《藥品注冊管理辦法》修正案準備進(jìn)行小改，到2016起草《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》宣告進(jìn)行大改,期間經(jīng)歷了N次的征求意見(jiàn)，直到上位法《藥品管理法》修改、《藥品注冊管理辦法》修訂主體改變，新版法規終于出臺。這一版《藥品注冊管理辦法》不由國家藥監局，而由市場(chǎng)監管總局發(fā)布（國家市場(chǎng)監督管理總局令第27號）。

       本辦法內容變化的重點(diǎn)是藥品注冊分類(lèi)的變化。本辦法從框架上還有一重大改變：以前的藥品注冊管理辦法，都以附件的形式進(jìn)一步對藥品分類(lèi)進(jìn)行詳細說(shuō)明，對申報資料有明確規定，但本辦法中對于藥品研發(fā)人員最為關(guān)切的，每個(gè)藥品分類(lèi)的定義是什么，如何申報卻只字不提，起草意見(jiàn)中解釋說(shuō)“本法規定的是藥品注冊的基本制度和程序，體現的是中藥、化學(xué)藥和生物制品的共性?xún)热?rdquo;。

       所以我們看到三類(lèi)藥只給了一個(gè)理念相近的基本分類(lèi)：

•        化學(xué)藥注冊按照化學(xué)藥創(chuàng )新藥、化學(xué)藥改良型新藥、仿制藥等進(jìn)行分類(lèi)。
•        中藥注冊按照中藥創(chuàng )新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類(lèi)。
•        生物制品注冊按照生物制品創(chuàng )新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類(lèi)似藥）等進(jìn)行分類(lèi)。

       與最后一次征求意見(jiàn)稿相比，中藥、化藥、生物制品中都去掉了“境外已上市境內未上市藥品”這一注冊分類(lèi)，這也是分歧較多的一類(lèi)，化藥而言，就是業(yè)界俗稱(chēng)的新3類(lèi)，到底如何申報，從2016年開(kāi)始新分類(lèi)至今也尚存爭議。也許本辦法將去除或弱化這一分類(lèi)。

       同時(shí)辦法中說(shuō)明：“中藥、化學(xué)藥和生物制品等藥品的細化分類(lèi)和相應的申報資料要求，由國家藥品監督管理局根據注冊藥品的產(chǎn)品特性、創(chuàng )新程度和審評管理需要組織制定，并向社會(huì )公布。”看來(lái)，好戲還在后面。

       《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)改革工作方案》早在2016就已實(shí)質(zhì)性啟動(dòng)，因此本次的化藥注冊分類(lèi)雖然與2007年比變化巨大，但基本承襲2016年方案，業(yè)界早已執行，在此略過(guò)。

       先來(lái)分析一下中藥注冊分類(lèi)的修改:

       中藥注冊分為中藥創(chuàng )新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥4類(lèi)。

       哪些屬于中藥創(chuàng )新藥？

       辦法中沒(méi)有說(shuō)，筆者認為原注冊法規的1-6類(lèi)大體都可歸為創(chuàng )新藥。不過(guò)除了第6類(lèi)復方中藥新藥外，鮮有人申報，雖然復方中藥新藥一直是中藥新藥的主力（見(jiàn)下表），但卻屈居第6?；藥浊f(wàn)，歷經(jīng)10年研發(fā)出來(lái)一個(gè)藥，別人聽(tīng)說(shuō)只是第6類(lèi)新藥，常常不以為然，現在終于正名了。

       說(shuō)明：注冊9類(lèi)（綠色）為中藥仿制藥，注冊6類(lèi)（黃色）為復方新藥

      第1類(lèi)：未在國內上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑

       第2類(lèi)：新發(fā)現的藥材及其制劑

       第3類(lèi)：新的中藥材代用品

       第4類(lèi)：藥材新的藥用部位及其制劑

       第5類(lèi)：未在國內上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑（如果是從已上市中成藥中提取，可歸為中藥改良型新藥）

       第6類(lèi)：未在國內上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復方制劑

       哪些屬于中藥改良型新藥？

       原注冊法規中的7類(lèi)（改變已上市銷(xiāo)售中藥給藥途徑的制劑）、8類(lèi)（改變已上市銷(xiāo)售中藥劑型的制劑或給藥途徑）、部分5類(lèi)可歸為中藥改良型新藥，但改良藥需要有臨床優(yōu)勢，這是難點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。

       分類(lèi)中的“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”，不要因為名稱(chēng)長(cháng)，就理解為是“經(jīng)典名方中藥制劑”與“中藥復方制劑”。

       “中藥復方制劑”，也就是原來(lái)的6類(lèi)新藥，見(jiàn)前所述，屬于創(chuàng )新藥的范疇了。而“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”則是一專(zhuān)有名詞，國家藥監局2018年下發(fā)了《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡(jiǎn)化注冊審批管理規定》，不用做臨床試驗就可申報生產(chǎn)。中醫藥管理局出臺了首批經(jīng)典名方100首，其中約有10首方劑與已上市產(chǎn)品處方相同，悄悄地推開(kāi)了一扇門(mén)?？上宜幈O局出臺的文件規定現有上市品種不能按“經(jīng)典名方制劑”注冊申報，又悄無(wú)聲息地關(guān)上了中藥“仿制”的這扇側門(mén)，缺少“大品種”的誘惑，廠(chǎng)家申報積極性并不高。

       中藥仿制藥去哪兒了？管理辦法中的“同名同方類(lèi)似藥”是什么東東？和中藥仿制藥有什么異同，研發(fā)過(guò)程是否與生物類(lèi)似藥一樣痛苦？

       本次《辦法》修訂稿中，只有“同名同方類(lèi)似藥”七個(gè)字神一樣的存在，沒(méi)有任何解釋和說(shuō)明，筆者只能另想辦法一窺真容了。2017年的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見(jiàn)稿中講到“仿制藥應當與原研藥品或參比制劑質(zhì)量和療效一致；生物類(lèi)似藥、同方類(lèi)似藥應當與原研藥品或參照藥品質(zhì)量和療效相當”；再從2017年征求意見(jiàn)稿所附的《中藥、天然藥物注冊分類(lèi)及申報資料要求（試行）》中找到同方類(lèi)似藥（中藥注冊4類(lèi)）的定義：“同方類(lèi)似藥指處方、劑型、日用生藥量與已上市銷(xiāo)售中藥或天然藥物相同，且在質(zhì)量、安全性和有效性方面與該中藥或天然藥物具有相似性的藥品。”，“同名同方類(lèi)似藥”相對征求意見(jiàn)稿多了“同名”二字，但本質(zhì)并無(wú)區別。

       仿制藥要達到“一致”相對簡(jiǎn)單，藥學(xué)一致、生物等效達到要求基本就可；而類(lèi)似藥要“質(zhì)量和療效相當”則難以說(shuō)清楚，說(shuō)不清楚的就需要投巨資，做大量的研究，包括大臨床試驗。

       聽(tīng)名稱(chēng)、觀(guān)定義，同方類(lèi)似藥的申報難度更甚于中藥仿制藥，如果真是按生物類(lèi)似藥的思路，要求同方類(lèi)似藥進(jìn)行臨床試驗的話(huà)，這就是座難以逾越的高山。

       不過(guò)，我倒是對此較為樂(lè )觀(guān)，考慮中醫藥特色，同方類(lèi)似藥的申報，應該是相對簡(jiǎn)單的，不用做臨床，也沒(méi)有現行中藥仿制藥的諸多限制，期望在隨后出臺的具體細則中為中藥的仿制打開(kāi)一道門(mén)，出現更多的同名同方類(lèi)似藥,成為中藥研發(fā)的主力。

       再來(lái)分析生物制品注冊類(lèi)別：

       新辦法中規定：生物制品注冊按照生物制品創(chuàng )新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類(lèi)似藥）等進(jìn)行分類(lèi)。2007版則分得過(guò)細，將治療用生物制品和預防用生物制品分列，各自又為15類(lèi)。而本辦法又太籠統，看不清楚。

       我們也可根據《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見(jiàn)稿（2017年10月），大膽預測下細化分類(lèi)情況：

       在2017征求意見(jiàn)稿中將預防性生物制品分為：

       1類(lèi)：新型**：指境內外均未上市的創(chuàng )新**。在境內外已上市制品基礎上制備的新的結合**或者聯(lián)合**，與境內外已上市**對應的抗原群或者型別不同的**，境內外已上市**保護性抗原譜不同的重組**，更換其他未經(jīng)批準使用過(guò)的表達體系或者細胞基質(zhì)生產(chǎn)的**，DNA**，應當按照注冊分類(lèi)1類(lèi)申報

       2類(lèi)：改良型**：指對境內已上市**產(chǎn)品進(jìn)行改良創(chuàng )新，使新產(chǎn)品具有重大技術(shù)進(jìn)步和/或具有顯著(zhù)臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著(zhù)改進(jìn)的**。

       3類(lèi)：境外上市、境內未上市的**（預測會(huì )弱化這一分類(lèi)）

       4類(lèi)：境內已上市的**

       5類(lèi)：進(jìn)口**：根據其成熟程度分為上述同樣4種情形

       在2017征求意見(jiàn)稿中將治療性生物制品分為：

       1類(lèi)：新型生物制品：指未在境內外上市的全新治療用生物制品。由已上市的治療用生物制品成分組成的新復方制劑，在境內外已上市制品基礎上，改變氨基酸序列、改變蛋白質(zhì)高級結構和多聚體形態(tài)的，改變翻譯后修飾，或者對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾的，全新的基因治療和細胞治療類(lèi)生物制品，應當按照注冊分類(lèi)1類(lèi)申報。

       2類(lèi)：改良型生物制品：指在境內外已上市制品基礎上，對其制劑水平的結構劑型、處方工藝、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，對適應癥進(jìn)行增加、優(yōu)化或者用藥人群的增加；或者首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品、與境內外已上市制品制備方法不同的制品在境內外已上市制品基礎上進(jìn)行改進(jìn)的基因治療和細胞治療類(lèi)生物制品，應當按照注冊分類(lèi)2類(lèi)申報。除了兒童用藥的外推之外，改良型新生物制品應當具有明顯臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著(zhù)的改進(jìn)

       3類(lèi)：境外上市、境內未上市的生物制品（預測會(huì )弱化這一分類(lèi)）

       4類(lèi)：境內已上市的生物制品。包括： 生物類(lèi)似藥和不能按生物類(lèi)似藥技術(shù)要求進(jìn)行研制申報的生物制品

       5類(lèi)：進(jìn)口生物制品：根據其成熟程序分為上述同樣4種情形。

       新的《藥品注冊管理辦法》歷時(shí)多年的修正、修訂準備，終于出臺了，但關(guān)于藥品注冊分類(lèi)及注冊申報要求等內容的細則還沒(méi)出臺，甚至尚未開(kāi)始征求意見(jiàn)。根據公告，法規將在2020年7月1日實(shí)施，但如果沒(méi)有細則出臺，則很多內容無(wú)法執行，而想在短短3個(gè)月，正式出臺細則，那卻是難！難！難！