一、HIV病毒可破壞人體免疫系統，但目前暫無(wú)有效的治愈方法

       艾滋病，全稱(chēng)是“獲得性免疫缺陷綜合征”（ Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS），是由HIV病毒即人類(lèi)免疫缺陷病毒引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV病毒侵入人體，能破壞人體的免疫系統，令感染者逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力，最后導致死亡。目前還沒(méi)有**可以預防，也沒(méi)有治愈這種疾病的有效藥物或方法。艾滋病于1982年定名，1983年發(fā)現其病原體，是當前最棘手的醫學(xué)難題之一。

       HIV病毒在分類(lèi)上屬于反轉錄病毒科（Retroviridae）慢病毒屬中的靈長(cháng)類(lèi)免疫缺陷病毒亞屬。已發(fā)現的HIV病毒主要有2種，即HIV-1和HIV-2。HIV-1是從歐洲和美洲分離的毒株，與猴HIV病毒只有約45%的相似性，致病力很強，是引起全球艾滋病流行的主要病原。HIV-2與猴HIV病毒的相似性高達75%，其毒力較弱，引起艾滋病的病程較長(cháng)，癥狀較輕，且主要局限于西部非洲。因此有關(guān)HIV的研究主要針對HIV-1。

圖1 HIV病毒結構示意圖 （數據來(lái)源：現代分子生物學(xué)第4版）

       上圖為HIV病毒結構的示意圖。HIV病毒粒子是一種直徑約100 nm的球狀病毒，粒子外包被著(zhù)由兩層脂質(zhì)組成的脂膜，這種結合有許多糖蛋白分子（主要是gp41和gp120）的脂質(zhì)源于宿主細胞的外膜。蛋白質(zhì)p24和p18組成其核心，內有基因組RNA鏈，鏈上附著(zhù)有反轉錄酶，其功能是催化病毒RNA的反轉錄。

       根據美國疾控中心發(fā)布的數據，目前美國約有110萬(wàn)人感染HIV，其中約15%不知道自己已被感染。2016年，約有38700名美國人新感染HIV病毒。其中同性戀者、雙性戀者、以及其他與男性發(fā)生性關(guān)系的男性感染風(fēng)險最高，每年估計有2600例新發(fā)感染病例。2017年，美國全境有38739人診斷為HIV感染，自2013年起，美國每年新診斷為HIV感染的患者數量保持穩定。另外，HIV感染存在地區差異，2017年美國新診斷為HIV感染的患者中，19968例（52%）位于美國南部地區。

圖2 美國新診斷為HIV感染的人群數量變化趨勢 （數據來(lái)源：美國疾控中心公布數據）

       如上圖所示，2010年美國近42000人確診為HIV感染，自2013年起，該數據保持在39000人左右。其中2013年為38900人，2016年為38700人。結合2017年新診斷為HIV感染人數為38739人，可估計美國新發(fā)病例數近年來(lái)較為穩定，略有下降。

       中國方面，根據中國艾滋病診療指南(2018版)，截至2017年底，全球現存活HIV/AIDS（人類(lèi)免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺乏綜合癥）患者3690萬(wàn)例，當年新發(fā)HIV感染者180萬(wàn)例，有2170萬(wàn)例正在接受高效聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療（highlyactive antiretroviral therapy,HAART, 俗稱(chēng)“雞尾酒療法”，現在又稱(chēng)抗逆轉錄病毒治療）。在繼續推行綜合、強化的干預措施基礎上，提出“90-90-90策略”即存活的HIV/AIDS患者90%被檢測出，診斷的HIV/AIDS患者90%接受規范的HAART，治療的HIV/AIDS患者90%達到病毒被抑制，并規劃到2020年，將年新發(fā)感染人數控制在50萬(wàn)以下。截至2017年底，我國報告的現存活HIV/AIDS患者758610例，當年新發(fā)現的HIV/AIDS患者134512例（其中95%以上均是通過(guò)性途徑感染），當年報告死亡30718例。

       由中國疾控中心發(fā)布的全國法定傳染病報告可知，2018年一年內艾滋病的發(fā)病人數為65,779人，死亡人數為19,107人，2019年1月份艾滋病的發(fā)病人數為3588人，死亡人數為1423人，2019年2月份艾滋病的發(fā)病人數為3587人，死亡人數為1216人，由此可見(jiàn)，艾滋病的發(fā)病率較低，但是死亡率較高。

       二、雞尾酒療法為目前推薦的抗HIV病毒治療方案

       目前 HIV病毒無(wú)法徹底清除?？笻IV病毒目標為：1）血漿HIV RNA降低至不可檢測的水平（即<20到50拷貝/ ml）；2）CD4細胞計數恢復到正常水平（免疫恢復或重建）。

       最常用的治療方案為反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART，俗稱(chēng)“雞尾酒療法”，現在又稱(chēng)抗反轉錄病毒治療）。目前國際上共有6大類(lèi)30多種藥物（包括復合制劑），分別為核苷類(lèi)反轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類(lèi)反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、膜融合抑制劑（ FIs ）及CCR5抑制劑。國內的抗反轉錄病毒治療藥物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5大類(lèi)（包含復合制劑）。

       美國臨床治療指南指出，治療方案的選擇應根據病毒學(xué)療效、潛在的不良反應、生育潛力和有效避孕措施的使用、藥物負擔、給藥頻率、藥物-藥物相互作用潛力、共病條件、費用、可及性和耐藥性檢測結果進(jìn)行個(gè)體化設計。針對初治患者，美國指南推薦1種INSTI及2種NRTIs類(lèi)藥物聯(lián)合使用，推薦的治療方案如下表所示。

表1  推薦成人及青少年初治患者抗病毒治療方案

       數據來(lái)源：Guidelines forthe Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV

       注：TDF為替諾福韋；ABC為阿巴卡韋；3TC為拉米夫定；FTC為恩曲他濱；TAF為丙酚替諾福韋；AZT為齊多夫定；DOR為多拉韋林；BIC為Bictegravir；EFV為依非韋倫；LPV/r為洛匹那韋/利托那韋；RAL為拉替拉韋；NVP為奈韋拉平；RPV為利匹韋林。

       中國治療指南中，成人及青少年初治患者推薦方案為2種NRTIs類(lèi)骨干藥物聯(lián)合第三類(lèi)藥物治療。第三類(lèi)藥物可以為NNRTIs或者增強型PIs(含利托那韋或考比司他）或者INSTIs；有條件的患者可以選用復方單片制劑（STR）。

表2  國內現有主要抗逆轉錄病毒 藥物

數據來(lái)源：中國艾滋病診療指南(2018版)

       由上表可知，目前已有多種抗病毒 藥物，可根據需要進(jìn)行單藥或者兩藥三藥聯(lián)用進(jìn)行抗病毒治療。

       基于我國可獲得的抗病毒 藥物，對于未接受過(guò)HAART的患者推薦及替代方案如下表所示。

表3  推薦成人及青少年初治患者抗病毒治療方案

數據來(lái)源：《中國艾滋病診療指南（2018年版）》

       對于HIV感染兒童應盡早開(kāi)始HAART，如果沒(méi)有及時(shí)HAART，艾滋病相關(guān)病死率在出生后第1年達到20%-30%，第2年可以超過(guò)50%。兒童抗病毒治療方案如下表所示。

表4  兒童抗病毒治療方案

數據來(lái)源：《中國艾滋病診療指南（2018年版）》

       三、全球已上市60種抗HIV病毒 藥物，中國已有29種

       目前全球上市的抗 HIV病毒 藥物類(lèi)型分布如下表。

表5  全球上市抗HIV病毒 藥物類(lèi)型分布

數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)宋艷團隊整理

       如上表所示，1995年之后，全球共上市60種抗HIV病毒 藥物，其中美國上市49種，中國上市29種。上市藥物以化藥為主，目前除化藥外，僅有1種生物藥、1種植物藥上市。而化藥中除1種改良型新藥，26種復方藥物外，有31種創(chuàng )新藥。目前中國上市的藥物均為化藥，包括18種創(chuàng )新藥和11種復方藥物。

       生物藥為Biogen研發(fā)的靶向CD4的單克隆抗體Ibalizumab，于2018年在美國獲批，2019年在歐盟獲批。植物藥為NeriumBiotechnology Inc公司的Hiviral，是一種植物提取物，于2007年在南美上市。改良型新藥為Matrix Laboratories公司的齊多夫定（Zidovudine）兒科制劑。

       中國上市的藥物如下表

表6  中國上市的抗HIV單藥

數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)宋艷團隊整理

       已在中國上市的聯(lián)合制劑如下表所示

表7  中國上市的抗HIV聯(lián)合制劑

數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)宋艷團隊整理

       如上表所示，除原研藥外，中國已有多種仿制藥上市，其中復方藥物僅有拉米夫定/齊多夫定有1種仿制藥，其余復方藥物均無(wú)仿制藥上市。 而單方藥物中，9種藥物已有仿制藥，尤其是齊多夫定、拉米夫定、富馬酸替諾福韋、和奈韋拉平，均有10種以上的仿制藥上市。

       除上述藥物外，未在中國上市的藥物中，8種已有仿制藥，如下表

表8  中國上市的仿制藥

數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)宋艷團隊整理

       綜上，在全球上市的藥物中，中國已有37種藥物可用，包括29種原研藥及8種仿制藥。

       另外，我國政府免費提供部分抗HIV病毒 藥物，如下表

表9  免費抗HIV藥物

數據來(lái)源：國家免費艾滋病抗病毒 藥物治療手冊（第四版）

       如上表所示，目前政府免費提供20余種抗HIV藥物，上述藥物即可單獨使用，也可聯(lián)合使用。所有HIV感染者，無(wú)論CD4水平高低，均可接受抗病毒治療。

       四、全球抗HIV病毒市場(chǎng)規模超過(guò)300億美元，雞尾酒療法前景向好

       2018 年形成銷(xiāo)售規模的抗HIV藥物年銷(xiāo)售額為316億美元。北美為抗HIV藥物最大市場(chǎng)，2018年市占率71.7%；歐洲市場(chǎng)占有率21.9%；亞洲、非洲和大洋洲市占率為6.1%；拉丁美洲市占率僅為0.3%。

圖3 抗HIV病毒 藥物市場(chǎng)占有率分布情況 （數據來(lái)源：IMS/藥渡咨詢(xún)團隊整理）

       如上圖所示，在抗HIV病毒 藥物中，雞尾酒療法已占有50%以上的市場(chǎng)份額，其次為核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，而膜融合抑制劑類(lèi)藥物市占率不到1%。

       2018年銷(xiāo)售額前10位的抗HIV藥物如下表

       表10  2018年銷(xiāo)售額前10位的抗HIV藥物

       由上表可知，2018年銷(xiāo)售額前10位的抗HIV藥物多為復方藥物，單方藥物僅有3種，臨床應用時(shí)亦需與其他藥物聯(lián)合使用。銷(xiāo)售額前10位的抗HIV藥物中，6種為吉利德公司生產(chǎn)，吉利德公司市占率已達到49.8%。由此可見(jiàn)吉利德公司在抗HIV領(lǐng)域占據主導地位。

       上述藥物中，Truvada?除治療外，已獲批用于暴露前預防，以減少HIV病毒在高風(fēng)險人群中的傳播。

       中國市場(chǎng)方面，雖然市場(chǎng)中已有30余種藥物，但由于政府免費提供部分藥物，雖然此類(lèi)藥物具有一定的副作用，但由于抗HIV病毒 藥物需要長(cháng)期服用，費用較高，多數患者仍然傾向于選擇免費藥物，因此中國市場(chǎng)規模較為有限。

       圖4 中國抗HIV市場(chǎng)銷(xiāo)售額 （數據來(lái)源：藥渡咨詢(xún)宋艷團隊整理）

       如上表所示，目前中國抗HIV市場(chǎng)處于蓬勃增長(cháng)的狀態(tài)，年銷(xiāo)售額從2015年的2.67億元增長(cháng)至18.94億元，年復合增長(cháng)率為92%，國內市場(chǎng)的增長(cháng)主要受益于替諾福韋二吡呋酯的增長(cháng)，由于其專(zhuān)利于2017年到期，以成都倍特及正大天晴為主的國內企業(yè)開(kāi)發(fā)仿制藥，進(jìn)一步搶占市場(chǎng)。

       總結

       HIV病毒感染目前無(wú)法清除，僅能使病毒載量降低到一定程度，使其無(wú)法傳染，且患者無(wú)癥狀。常用的HIV病毒治療方案為雞尾酒療法，利用多種藥物聯(lián)合治療，起到已知病毒的作用。

       目前已有60種抗HIV病毒 藥物，其中中國有37種，包括29種原研藥及8種仿制藥?？笻IV病毒 藥物全球市場(chǎng)超過(guò)300億美元，其中美國占大部分市場(chǎng)份額。雞尾酒療法貢獻了超過(guò)50%的銷(xiāo)售額。而吉利德公司具有將近50%的市占率，是抗HIV病毒 藥物領(lǐng)域的統治者。

       由于政府免費提供部分抗HIV病毒 藥物，因此中國市場(chǎng)規模較為有限，目前以替諾福韋為主，2018年銷(xiāo)售額將近18億人民幣。