新冠病毒令全球制藥業(yè)措手不及，盡管很多老藥被快速推進(jìn)臨床但目前尚無(wú)顯示可靠療效的藥物，全新藥物發(fā)現需要更漫長(cháng)過(guò)程。其實(shí)在制藥業(yè)開(kāi)始尋找藥物之前人體內部的藥廠(chǎng)就已經(jīng)開(kāi)始工作，這個(gè)藥廠(chǎng)的研發(fā)總監就是干擾素。干擾素是50年代發(fā)現的細胞因子，是人體和其它生物體對抗微生物感染的第一道防線(xiàn)。細胞有多種檢測外源物質(zhì)的檢測系統如TLR、STING等會(huì )誘導干擾素的合成，干擾素分泌到細胞外與干擾素受體結合。但這以后的事情就非常復雜了、到現在科學(xué)家也只有支離破碎的了解。
干擾素通過(guò)JAK/STAT通路調控基因表達，據估計有10%的人體基因可能受干擾素的調控。但多數都影響有限，只有約幾十個(gè)是核心基因。其中絕大多數基因是表達增加、叫做干擾素刺激基因（ISG）。但也有部分基因受到干擾素抑制、叫干擾素抑制基因（IRG）。ISG表達的蛋白功能復雜多樣，也有部分ISG不表達蛋白、只轉錄成調控性RNA。這些蛋白或RNA抑制病毒與受體結合、胞飲進(jìn)入細胞、胞內交通如轉運到細胞核、轉錄、逆轉錄、復制、到病毒顆粒的自組裝和釋放的每一步，想的遠比科學(xué)家周到。這里面很多細節都未知、更極少有足夠數據可以作為藥物干預的靶點(diǎn)。但患者如果知道自己體內有一個(gè)如此盡職盡責的藥廠(chǎng)已經(jīng)在合成上百種高度復雜藥物對抗新冠估計能減輕一點(diǎn)恐慌情緒，比如一個(gè)叫做viperin 的ISG功能之一是可以催化游離基氧化反應合成變性核苷酸ddhCTP編入病毒RNA、終止RNA合成，這與瑞德西韋的設計思路一樣。干擾素也與免疫細胞聯(lián)絡(luò )，激活其它天然免疫系統和選擇性更高的后天免疫系統。
從干擾素如烽火臺一聲令下細胞就有如此復雜嚴密的反應看，病毒與細胞的交戰不是一天兩天的事情了。當年鏖戰急，現在似乎還能聞到火 藥味。多數患者憑借這個(gè)免費藥廠(chǎng)提供的藥物就可以擊退病毒，但這個(gè)藥廠(chǎng)也有漏洞。而病毒無(wú)處不在、數目驚人、變異迅速，總有一款會(huì )找到干擾素系統的漏洞、今年的勝者就是新冠病毒?，F代科技可以強化干擾素系統，最直接的辦法就是外源性干擾素。但因為系統注射干擾素安全窗口較小，目前除了乙肝、丙肝等少數病毒感染干擾素本身并無(wú)太大用武之地。上游機理如TLR、STING也同樣面臨治療窗口問(wèn)題。另一個(gè)策略是通過(guò)其它機理選擇性強化ISG系統的某個(gè)短板，但可以想象面對如此復雜全面的化學(xué)防御系統目前的理解水平很難理性設計新藥。
一個(gè)意外發(fā)現是70年代合成的利巴韋林，這個(gè)藥物雖然自己對治療丙肝無(wú)效、但可以顯著(zhù)增加干擾素的療效。在Sovaldi等高度靶向藥物出現之前干擾素/利巴韋林組合是丙肝的標準療法，但機理現在也不是很清楚。新冠這樣急性感染可能比丙肝的控制更復雜，因為干擾素想在有限的時(shí)間窗口內找到合適的內源性物質(zhì)組合終止感染就得有序合成多種物質(zhì)。這樣復雜過(guò)程中如果突然加入一劑高劑量能影響整個(gè)運作（如干擾素自己）、或影響某一步的外源藥物很可能弄巧成拙，不僅對抗感染的ISG需要按一定次序表達、有些ISG還是促進(jìn)病毒感染的。在MERS的動(dòng)物模型中就發(fā)現外源性干擾素的給藥時(shí)機對生存十分重要，早期給藥延長(cháng)生存、后期給藥反而加重感染。
新冠來(lái)自動(dòng)物界、最可能來(lái)自蝙蝠，對蝙蝠的基因組分析顯示它們的干擾素系統全天運轉，所以百毒不侵。蝙蝠為避免長(cháng)期高劑量干擾素傷害也表達一些應對蛋白。溶瘤病毒是現在抗腫瘤藥物的一個(gè)重要方向，但目前已知因素中腫瘤干擾素系統是這些治療性病毒生存的最主要障礙。這些都說(shuō)明細胞應戰病毒來(lái)侵主要依靠ISG系統，干擾素可能是對抗新冠的一個(gè)主要突破口。隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，有針對性地強化ISG短板、尤其針對新冠特異ISG的缺陷是個(gè)可以探索的方向。
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