康方生物開(kāi)始申購，港交所將再度迎來(lái)中國創(chuàng )新藥企業(yè)。

       康方生物本次發(fā)行，價(jià)格區間為14.88港元-16.18港元，每手1000股，入場(chǎng)費16343.05港元，預計發(fā)行1.59億股，申購時(shí)間為4月14日-4月17日，預計將于4月24日在聯(lián)交所上市。

       盡管前一段時(shí)間受疫情的影響，二級市場(chǎng)大環(huán)境形勢不佳，但是醫藥板塊仍然保持著(zhù)自己的強勁勢頭，多家企業(yè)逆勢上漲。最近上市的諾誠健華，股價(jià)也在上市后持續上漲，如今總市值已經(jīng)超過(guò)了150億港幣。

       如今大盤(pán)形勢轉暖，康方生物本次上市可能也會(huì )更加順利。我們通過(guò)研究康方生物的招股說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料，總結出康方生物的以下特點(diǎn)：

       1、主創(chuàng )團隊長(cháng)期從事醫藥領(lǐng)域研發(fā)工作，多名成員曾一起共事，團隊默契程度高；

       2、摩根士丹利和摩根大通聯(lián)席保薦；

       3、多家機構持續增資，D輪融資1.5億美元，估值近60億；

       4、與多家國內外藥企達成合作，曾將產(chǎn)品授權給默沙東；

       4、獨創(chuàng )ACE平臺管控新藥研發(fā)全流程，TETRABODY技術(shù)解決生物藥研發(fā)難點(diǎn)；

       5、兩款頭部產(chǎn)品即將申報上市，AK-104（PD-1/CTLA-4）突破免疫治療有效率瓶頸；

       6、后續產(chǎn)品管線(xiàn)充足，控制新藥研發(fā)風(fēng)險；

       7、研發(fā)開(kāi)支持續增長(cháng)，現金儲備充足但負債率較高。

優(yōu)質(zhì)團隊引得資本關(guān)注

       康方生物是一家臨床階段生物制藥公司，由免疫學(xué)專(zhuān)家海歸創(chuàng )業(yè)團隊于2012年3月創(chuàng )建成立。致力于自主發(fā)現、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化首創(chuàng )及同類(lèi)最佳療法。公司的愿景是成為一家在開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化病人可負擔的下一代創(chuàng )新治療性抗體方面，處于全球領(lǐng)先地位的企業(yè)。

       康方生物創(chuàng )始人夏瑜博士擁有20余年學(xué)術(shù)界和生物制藥工業(yè)界的從業(yè)經(jīng)歷，在中山大學(xué)取得了生物化學(xué)學(xué)士學(xué)位和碩士學(xué)位之后，去往英國紐卡斯大學(xué)獲得分子生物學(xué)和微生物學(xué)博士學(xué)位，并隨后在英國格拉斯哥大學(xué)和美國路易斯爾大學(xué)醫學(xué)院從事了生物化學(xué)、免疫學(xué)及癌癥免疫療法的研究。

       在研究生涯之后，夏瑜博士進(jìn)入藥企從事臨床前研究、工藝開(kāi)發(fā)、工藝放大、技術(shù)轉化甚至抗體GMP生產(chǎn)等一系列工作，曾任職于拜耳、PDL生物制藥（現雅培制藥）、Celera Genomics等公司。2008年，夏瑜回國加入中美冠科擔任高級副總裁，同時(shí)兼任太倉冠科總經(jīng)理，并兼任輝瑞-冠科亞洲癌癥研究中心冠科負責人。

       康方生物的高管成員大多都已經(jīng)從事了十幾年的醫藥領(lǐng)域工作，在自己的專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域有豐富的經(jīng)驗。如首席科學(xué)家李百勇博士、高級副總裁王忠民博士、副總裁張鵬博士，都曾與夏瑜在太倉冠科共事。因此康方生物團隊成員彼此之間已經(jīng)有了工作上的默契，也讓康方生物在過(guò)去8年中的發(fā)展順風(fēng)順水。

康方生物上市前融資歷程

       在優(yōu)質(zhì)團隊的加持下，2012年3月，剛剛成立的康方生物就獲得了上海建信資本的天使輪投資。2015年7月，公司完成了人民幣1.3億元的A輪融資，投資方包括深創(chuàng )投、上海建信資本。隨后，這幾家機構一直伴隨著(zhù)康方生物的成長(cháng)，在后續的融資輪次中屢次增資。A輪時(shí)，康方生物的估值只有約3.3億元人民幣。到2019年底的D輪時(shí)，康方生物的估值折合人民幣就已經(jīng)達到了58.2億元（8.36億美元），在短短的四年內增長(cháng)了16倍。

       憑借著(zhù)自身的研發(fā)能力，康方生物屢次與大型制藥企業(yè)達成合作。2015年，康方生物將自主研發(fā)的腫瘤免疫治療抗體藥物AK107授權給了制藥巨頭默沙東；2016年，康方生物又與東瑞醫藥成立合資公司，共同開(kāi)發(fā)AK102和AK109；2018年，與GE合作，建立華南地區第一家采用GE FlexFactory技術(shù)的生物制劑生產(chǎn)車(chē)間；2019年，與中國生物制藥公司旗下的正大天晴制藥集團有限公司簽訂合營(yíng)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)及商業(yè)化AK105（Penpulimab）。

獨特TETRABODY技術(shù)解決雙抗研發(fā)問(wèn)題

       康方生物對自己的研發(fā)實(shí)力非常有自信。他們相信，自己完全集成的內部研發(fā)能力對他們在中國的成功至關(guān)重要。

ACE平臺

       在成立之初，康方生物就開(kāi)發(fā)出了一套管理體系，稱(chēng)為康方全方位探索平臺（ACE平臺）。ACE平臺涵蓋了全方位現代生物藥發(fā)現、研究和工藝研發(fā)，幫助康方生物在極少依賴(lài)外部供應商的情況下?tīng)I運。

       根據工作重點(diǎn)，康方生物對ACE平臺的每個(gè)功能進(jìn)行了特別優(yōu)化，重點(diǎn)關(guān)注候選藥物生命周期中各關(guān)鍵節點(diǎn)上建立跨功能集成。ACE平臺保證了不同職能小組能在同一候選藥物的生命周期關(guān)鍵節點(diǎn)上順暢協(xié)作，提高開(kāi)發(fā)速度和成功的可能性，同時(shí)降低開(kāi)發(fā)成本。

       在研發(fā)環(huán)節上，康方生物的核心技術(shù)在于其TETRABODY技術(shù)，以及在晶體學(xué)和基于結構的抗體設計及工程方面的專(zhuān)業(yè)知識。

       TETRABODY技術(shù)平臺能幫助康方生物克服在開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)雙特異性抗體中遇到的三項反復發(fā)生的CMC難題，包括由于雙特異性抗體的高分子量導致的低效表達水平、雙特異性抗體的結構異質(zhì)引起的工藝開(kāi)發(fā)障礙以及由于雙特異性抗體缺乏穩定性而導致的藥物不良性。

       針對這些常見(jiàn)問(wèn)題，TETRABODY技術(shù)可以?xún)?yōu)化構架格式及連接序列，實(shí)現更高的穩定性和表達水平；對稱(chēng)形狀帶來(lái)均質(zhì)性和更好的穩定性；以及四價(jià)設計提高活性和臨床療效。

核心產(chǎn)品已開(kāi)啟關(guān)鍵臨床試驗

       經(jīng)過(guò)8年的發(fā)展，康方生物已經(jīng)建立起一組以腫瘤學(xué)和免疫學(xué)藥物為核心的藥物研發(fā)管線(xiàn)。其中兩款頭部產(chǎn)品，AK104和AK105已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，多項適應癥將在2020-2021年逐步申報上市。另外四款產(chǎn)品也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，此外還有多款臨床前產(chǎn)品在研。

康方生物在研管線(xiàn)列表

       1. AK104：PD-1/CTLA-4雙特異性抗體宮頸癌適應癥已進(jìn)入關(guān)鍵期臨床試驗

       康方生物的主力產(chǎn)品AK104，是一種針對PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)的雙特異性抗體，商業(yè)化權利由康方生物95%控股的康方藥業(yè)持有。

       CTLA-4和PD-1一樣，也是活化T細胞表面表達的免疫檢查點(diǎn)分子。在免疫治療領(lǐng)域中，CTLA-4是除了PD-1/PD-L1以外，最熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。目前獲批上市的只有百時(shí)美施貴寶（以下簡(jiǎn)稱(chēng)BMS）的Yervoy（通用名Ipilimumab）。該藥也是第一款獲批上市的免疫治療藥物，用于治療黑色素瘤。該藥在2019年全球銷(xiāo)量達到14.89億美元，雖然也已經(jīng)達到了重磅炸 彈級別，但是相比于其他免疫治療領(lǐng)域的明星藥物，如Keytruda超百億美元的銷(xiāo)量，其表現并不算強勢。

       目前對于CTLA-4靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)，主要在于CTLA-4單抗與PD-1單抗的聯(lián)合治療。BMS就針對自己旗下的兩款產(chǎn)品Vervoy和Opdivo，在食管癌、膀胱癌、胃癌、頭頸癌等多個(gè)不同癌種中布局了多項臨床試驗。目前為止的臨床試驗結果顯示，聯(lián)合治療確實(shí)對PD-1單抗的治療效果起到了促進(jìn)作用，但是另一方面，患者的不良反應發(fā)生率也發(fā)生了明顯上升。

       康方生物研發(fā)的AK104可能會(huì )是更好的治療方案。AK104可以同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4兩個(gè)靶點(diǎn)，起到與聯(lián)合治療同等的治療效果，目前的臨床試驗結果也基本證實(shí)了這一點(diǎn)。

       截至2020年2月26日，在A(yíng)K104單藥治療選定實(shí)體瘤的研究隊列中，數據統計的33名受試者中，有7名受試者實(shí)現部分緩解（PR），16名受試者病情穩定，ORR達到21.2%；在另一項AK104聯(lián)合mXELOX（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案）治療胃癌和食道腺癌的研究中，16位受試者中的10位實(shí)現部分緩解（PR），客觀(guān)緩解率達62.5%。這些數據都表現出AK104在療效上的潛力。

       同時(shí)相比于聯(lián)合治療，單藥治療的安全性大為提升。在184名接受AK104治療的患者中，≥3級TRAE（與治療相關(guān)的嚴重不良事件發(fā)生率）只有13%，即使在最高劑量的450mg組，這一數據也只有18%。而在研究Opdivo和Vervoy聯(lián)合治療的checkmate系列試驗中，≥3級TRAE在最低的Checkmate-227試驗中也達到了33%，最高的Checkmate-067試驗中更是達到了59%。

AK104臨床研究計劃

       目前康方生物已經(jīng)針對不同適應癥在國內開(kāi)啟了多項Ⅱ期臨床試驗，2021年還會(huì )有多項臨床試驗繼續開(kāi)展，其中包括一項在美國及澳大利亞開(kāi)展的二/三線(xiàn)治療宮頸癌的Ⅱ期臨床試驗?？捣缴镱A計會(huì )在2021年下半年在中國、美國、澳大利亞陸續遞交新藥上市申請。

       目前為止國內還沒(méi)有雙特異性抗體獲批上市。但是已經(jīng)上市的六款PD-1單抗已經(jīng)表現出了很好的治療效果，明顯提高了免疫治療市場(chǎng)的成熟度。AK104的適應癥范圍與PD-1單抗一樣廣泛，并且有機會(huì )達到比PD-1單抗更好的療效。因此AK104未來(lái)的市場(chǎng)空間十分可期。

       2. AK105（Penpulimab）：聯(lián)合治療破局PD-1單抗市場(chǎng)

       AK105是康方生物自主研發(fā)的PD-1單抗藥物。相較于目前已經(jīng)上市的PD-1單抗，AK105進(jìn)行了一定程度的改造刪除了不必要的功能結構域，使其能更專(zhuān)注于PD-1靶點(diǎn)的功能，因此可以被認為是潛在同類(lèi)最佳。

       在早期臨床研究中，AK105就表現出了同類(lèi)最佳的潛質(zhì)。在針對R/R cHL（復發(fā)性/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的Ⅰ期臨床試驗中，5例可評估的患者有3例完全緩解（CR）和2例部分緩解（PR）。

AK105臨床研發(fā)計劃

       目前國內已經(jīng)有6款PD-1單抗上市，包括兩款進(jìn)口產(chǎn)品和四款國產(chǎn)產(chǎn)品。雖然六款產(chǎn)品之間的適應癥不完全相同，但是目前為止PD-1單抗的國內市場(chǎng)仍然已經(jīng)比較擁擠。因此康方生物選擇了差異化發(fā)展的路線(xiàn)，除了已經(jīng)有產(chǎn)品上市的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之外，康方生物將更多的精力投入到了鼻咽癌和聯(lián)合治療上。

       鼻咽癌是一種明顯地域分布不均的癌癥類(lèi)型。在三大人種中，黃種人的鼻咽癌發(fā)病率最高。尤其在我國華南地區，鼻咽癌的發(fā)病率極高。AK105三線(xiàn)治療鼻咽癌患者Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在2019年3月招募了首名患者，并且CDE已經(jīng)授予該項試驗關(guān)鍵臨床試驗?？捣缴镱A計將在2021年上半年申請這一適應癥的NDA。目前為止還沒(méi)有PD-1單抗獲批用于鼻咽癌治療，因此AK105可能將成為全球第一款用于治療鼻咽癌的PD-1單抗。

       AK105與化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌，表現出了更加出色的療效。43名可評估的AK105聯(lián)合用藥組受試者有19名出現了部分緩解，ORR達到44.2%。而安慰劑聯(lián)合用藥組的ORR則只有18.2%。

       AK105與安羅替尼聯(lián)合治療的方案，目前正在肝細胞癌（HCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）中進(jìn)行研究。在肝細胞癌研究中，28位可評估的受試者有6位受試者達到了部分緩解，ORR達到21.4%。

       康方生物目前已經(jīng)與正大天晴成立了一家合資公司，以加快對AK105的開(kāi)發(fā)工作。正大天晴將提供渠道，為康方生物的產(chǎn)品商業(yè)化路徑保駕護航。AK105與安羅替尼聯(lián)合治療預計將在2022年遞交NDA。

       3. 其他產(chǎn)品：聚焦自身免疫病和高膽固醇血癥

       除了兩款核心管線(xiàn)之外，康方生物的其他管線(xiàn)主要集中在自身免疫病和高膽固醇血癥，并且已經(jīng)逐步從臨床前階段向臨床階段過(guò)渡。

AK101臨床研發(fā)計劃

       AK101是一款靶向IL-12/IL-23的單抗藥物，能同時(shí)抑制IL-12和IL23與受體之間的相互作用。同靶點(diǎn)藥物目前已經(jīng)有強生的喜達諾（烏斯奴單抗）獲批上市，用于治療斑塊型銀屑病和克羅恩病。

       AK101目前已經(jīng)完成了針對中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床研究。研究結果表明，接受不同劑量AK101治療的患者在第12周都有70%以上的患者達到了PASI75（銀屑病皮損面積及嚴重程度指數較基線(xiàn)下降至少75%）；另外，接受高劑量（270mg）AK101治療的患者有58.3%達到了PASI90（銀屑病皮損面積及嚴重程度指數較基線(xiàn)下降至少90%），安慰劑組的相應數字則只在10%左右。

       同時(shí)AK101在研究中表現出了較好的安全性，雖然有廣泛的不良事件發(fā)生，但是沒(méi)有任何嚴重不良事件發(fā)生。最常見(jiàn)的不良事件是上呼吸道感染，而這可能與流感相關(guān)。

       AK101目前正在進(jìn)行中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱb期臨床研究，同時(shí)針對中重度潰瘍性結腸炎（UC）和系統性紅斑狼瘡的臨床試驗也將于2020年陸續開(kāi)啟Ⅰb期臨床試驗。

AK102臨床研發(fā)計劃

       AK102是一款PCSK9單抗，可以降解而降低肝 臟清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力。目前國內已經(jīng)有安進(jìn)的瑞百安（依洛尤單抗）獲批上市，用于治療高膽固醇血癥，和動(dòng)脈粥狀硬化，以及降低心血管事件風(fēng)險。

       AK102在健康受試者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗顯示，AK102的耐受性良好，而且能明顯降低所有四個(gè)劑量組中健康受試者的血脂。

       AK102目前正在進(jìn)行針對純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）的Ⅱ期臨床研究，并且還將于2020年上半年啟動(dòng)有關(guān)高膽固醇血癥的另一項Ⅱ期臨床試驗。

AK111臨床研發(fā)計劃

       AK111是一款I(lǐng)L17單抗，同類(lèi)產(chǎn)品已經(jīng)有諾華的可善挺（司庫奇尤單抗獲批上市）。AK111在新西蘭進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗中表現出良好的安全性，于藥物相關(guān)的不良事件均較輕，而且無(wú)嚴重不良事件發(fā)生。預計2020年將有Ⅰb期臨床試驗在國內開(kāi)展。

       除這些已經(jīng)處于臨床階段的管線(xiàn)之外，康方生物AK112（PD-1/VEGF）、AK109（VEGFR-2）、AK114（IL-1 beta）、AK119（CD73）、AK123（PD-1/CD73）等多款藥物管線(xiàn)即將展開(kāi)臨床試驗或已經(jīng)申請IND。

       總的來(lái)看，康方生物在目前的管線(xiàn)布局由AK104和AK105兩條主力管線(xiàn)牽引，輔以AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品進(jìn)行持續的臨床開(kāi)發(fā)，后續還包括大量即將開(kāi)展臨床試驗或處于臨床前階段的產(chǎn)品。產(chǎn)品分布呈階梯狀排列，主次分明。多款產(chǎn)品同時(shí)推進(jìn)也有利于康方生物抵抗藥物研發(fā)失敗帶來(lái)的風(fēng)險。

       First in Class新藥的市場(chǎng)潛力大，但是相應的研發(fā)風(fēng)險較高；跟隨創(chuàng )新藥物的市場(chǎng)成熟度高，審批相對容易，但是由市場(chǎng)競爭壓力。因此康方生物在新藥靶點(diǎn)上選擇了多角度同時(shí)推進(jìn)，既有潛在的全球新藥AK104，也有在相對成熟的市場(chǎng)中選擇差異化競爭的AK105，還包括多款可能成為同類(lèi)最佳的AK101、AK102、AK111等產(chǎn)品。這樣分散投資有利于康方生物控制風(fēng)險，也凸顯康方生物出眾的研發(fā)能力。

上市融資所得資金將主要用于產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化

康方生物部分財務(wù)數據

       由于多條管線(xiàn)的同時(shí)推進(jìn)，康方生物的研發(fā)開(kāi)支即使在創(chuàng )新藥企業(yè)中也相對較高。2019年度研發(fā)開(kāi)支超過(guò)3億人民幣，較上一年幾乎翻倍。整體虧損較上一年也同步上升，

康方生物資產(chǎn)情況

       在現金儲備方面，目前康方生物仍保有人民幣12.5元的流動(dòng)資產(chǎn)總值，但是負債總額較高，可能會(huì )造成一定的未來(lái)風(fēng)險。

       按照康方生物的計劃，2020-2021年，兩款主力產(chǎn)品的多個(gè)適應癥將陸續申報上市。因此可能最早在2021年，康方生物就將有產(chǎn)品獲批上市，2022年開(kāi)始有穩定的產(chǎn)品銷(xiāo)售收入。因此康方生物在未來(lái)的發(fā)展還是比較值得期待。

上市融資資金用途

       本次康方生物上市融資所募集的資金，主要（75%）將用于其產(chǎn)品研發(fā)及商業(yè)化支出。除此之外，有部分資金用于在廣州及中山發(fā)展生產(chǎn)及研發(fā)設施。2020年1月，康方生物在廣州的商業(yè)化生產(chǎn)基地已經(jīng)完成封頂，保證康方生物在產(chǎn)品申報上市后可以很快投入市場(chǎng)。

       康方生物IPO認購來(lái)臨，富途4大打新優(yōu)勢

       現金認購：港股/美股/A股通資產(chǎn)抵押，提升購買(mǎi)力，滿(mǎn)倉無(wú)現金，亦能輕松認購

       融資認購：通過(guò)融資最高可獲得10倍杠桿（即一萬(wàn)本金，可認購10萬(wàn)新股）

       超低利率：銀行融資認購年利率低至2.98%（具體利率視資金情況微調）

       暗盤(pán)交易：通過(guò)暗盤(pán)提前買(mǎi)賣(mài)新股