4月10日，替雷利珠單抗獲批新適應癥，用于治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。這是繼2019年12月獲批復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之后，替雷利珠單抗在國內成功獲批的第二個(gè)適應癥。
1890年，德國生理學(xué)家埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）與日本微生物學(xué)家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）站在試驗臺前，十分困惑地看著(zhù)實(shí)驗結果。他們驚訝地發(fā)現，在給小鼠注射了少量的破傷風(fēng)桿菌后，小鼠并沒(méi)有如期死亡，卻在血液中產(chǎn)生了一種對抗毒素的物質(zhì)，以中和體內的破傷風(fēng)桿菌。他們在隨后的論文中寫(xiě)到：“可以嘗試使用此辦法從已經(jīng)獲得破傷風(fēng)免疫力的動(dòng)物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動(dòng)物以增強其對破傷風(fēng)的免疫力。”
而這種神奇的物質(zhì)即是抗體，可有效清除侵入體內的微生物、寄生蟲(chóng)等異物。
1. 單克隆抗體的發(fā)展歷程
抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體。多克隆抗體可識別抗原上的多個(gè)表位；單克隆抗體僅能與抗原的一種特異性表位相結合。與多抗相比，單抗在雜交瘤制后，所有的批次都相同，對確保試驗結果的一致性和標準化有較大幫助。
從單克隆抗體藥物的發(fā)展歷史來(lái)看，其經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗和全人源化單抗四個(gè)發(fā)展階段。
表1 單克隆抗體發(fā)展階段一覽表
數據來(lái)源：中銀證券
早期的鼠源單抗與人鼠嵌合單抗均含有鼠源性基因，會(huì )誘發(fā)人體明顯的免疫原性反應，表現為鼠抗體被人體免疫系統識別為異源蛋白，進(jìn)而被快速清除，影響藥效。
人源化單抗與全人源化單抗中的氨基酸序列來(lái)自人類(lèi)，因此不易引起人體的免疫圓形反應，但需要運用噬菌體展示技術(shù)或酵母展示技術(shù)，研發(fā)成本相對較高。目前，全球80%以上的單抗為人源化或全人源化單抗。
與傳統的小分子藥物相比，單抗屬于大分子藥物，結構復雜，靶點(diǎn)數量較少，目前發(fā)展較為成熟的靶點(diǎn)主要包括六個(gè)，分別是PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR及TNF-α，中銀證券通過(guò)凈現值法（NPV），認為6大靶點(diǎn)的估值分別為，PD-(L)1:2632.43億元、CD20：249.35億元、HER2：195.23億元、VEGF：393.06億元、EGFR：364.74億元、TNF-α：1258.71億。從估值數據不難看出，PD-(L)1無(wú)疑是單抗賽道最具前景的靶點(diǎn)。
2. 風(fēng)口下的PD-（L）1
免疫檢查點(diǎn)是指免疫細胞會(huì )產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，這些“檢驗點(diǎn)”在正常情況下會(huì )抑制T細胞的功能，同時(shí)在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。因此，通過(guò)阻斷負向免疫調節，使免疫細胞恢復對癌細胞的殺傷能力則是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，常見(jiàn)的“檢驗點(diǎn)”分子包括PD-（L）1與CTLA-4。
具體而言，PD-1和PD-L1是配體和受體的關(guān)系，PD-1主要表達于T細胞表面，PD-L1主要表達于腫瘤細胞表面，當PD-1與PD-L1結合后，會(huì )給腫瘤細胞提供一條免疫逃逸“通路”。單抗類(lèi)藥物與靶點(diǎn)結合后，會(huì )形成空間位阻阻斷腫瘤細胞逃逸，進(jìn)而發(fā)揮抗癌的功能。
PD-(L)1在國內的發(fā)展尤為迅速，自2018年6月納武利尤單抗（O藥）在國內率先上市后，短短2年的時(shí)間內，先后有8款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。（附表1）
PD-(L)1在國內市場(chǎng)的銷(xiāo)售大放異彩。2020年3月30日，信達生物發(fā)布2019年業(yè)績(jì)報告，信迪利單抗收入10.159億元，毛利率88.1%；君實(shí)生物表現亦十分亮眼，特瑞普利單抗為公司貢獻7.74億元收入；盡管恒瑞制藥并未明確披露卡瑞利珠單抗的銷(xiāo)售額，但業(yè)內預估2019年的銷(xiāo)售額在10億元左右，而這僅僅是半年的成績(jì)。
隨著(zhù)PD-(L)1市場(chǎng)的愈發(fā)火熱，在資本市場(chǎng)，有一句調侃，“資本投你的一個(gè)很重要的點(diǎn)就是，有沒(méi)有布局PD-(L)1”。2019年11月，信迪利單抗成功進(jìn)入醫保，價(jià)格由7838元/100mg下降至2843元/100mg，降幅達64%，大幅降低了腫瘤病人的家庭經(jīng)濟負擔。
2020年，隨著(zhù)卡瑞利珠單抗獲批肝癌適應癥，阿替利珠單抗（T藥）獲批上市，PD-(L)1在國內發(fā)展勢頭愈發(fā)迅猛。尤其是隨著(zhù)國家對抗癌藥品的重視，腫瘤藥醫保談判的持續推進(jìn)，PD-(L)1在國內發(fā)展前景廣闊。
3. 警惕研發(fā)過(guò)剩
盡管PD-(L)1的發(fā)展方興未艾，但制藥企業(yè)仍需警惕研發(fā)扎堆。
有業(yè)內人士透露，目前國內有80余家制藥企業(yè)已涉足PD-1/PD-(L)1領(lǐng)域。研發(fā)同質(zhì)化日趨嚴重。研發(fā)同質(zhì)化主要會(huì )產(chǎn)生兩方面的惡果，一是大量的資源浪費在重復的研發(fā)項目上；二是在資本的盲目追捧下，大量同質(zhì)化的藥物進(jìn)入市場(chǎng)，未來(lái)或出現價(jià)格戰下的優(yōu)勝劣汰。這些因素并不利于行業(yè)長(cháng)期的良性發(fā)展。
同時(shí)，同質(zhì)化的研發(fā)能給企業(yè)帶來(lái)多少效益仍存在巨大謎團。高水平新藥的低水平重復向來(lái)被認為是一件風(fēng)險巨大的行為，當后進(jìn)入者的產(chǎn)品缺乏差異化優(yōu)勢時(shí)，其市場(chǎng)處境通常更為嚴峻。山東亨利藥業(yè)總裁黃振華認為，在首創(chuàng )新藥的馬太效應影響下，新藥研發(fā)的低水平重復很難贏(yíng)得與首創(chuàng )新藥與首仿藥的競爭。
以TNF-α拮抗劑為例，2014年7月到2015年6月，其全球市場(chǎng)規模約為343億美元。銷(xiāo)售額排名前三位的艾伯維Humira、強生Remicade、安進(jìn)Enbrel瓜分了高達約77%的市場(chǎng)份額，這些企業(yè)同時(shí)也是該領(lǐng)域最先獲批的三家企業(yè)，而其余獲批的數家企業(yè)只能通過(guò)激烈競爭在僅剩的23%中謀求一席之地。
更值得警醒的是，藥品上市后的銷(xiāo)售依賴(lài)于強大的銷(xiāo)售團隊。盡管信迪利單抗進(jìn)入醫保，且上市時(shí)間大幅早于卡瑞利珠單抗，但兩者2019年的銷(xiāo)售數據幾乎持平，這凸顯了恒瑞強勁的銷(xiāo)售實(shí)力。2020年，隨著(zhù)卡瑞利珠單抗獲批新適應癥，市場(chǎng)活動(dòng)的加速推進(jìn)，新玩家的空間究竟幾何，這的確是個(gè)值得長(cháng)期追蹤的好話(huà)題。
附表1 國內上市PD-1/PD-L1一覽
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