4月20日，Alexion宣布計劃啟動(dòng)一項針對單克隆抗體Ultomiris（ravulizumab）用于因COVID-19住院的重癥或急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）成人患者治療的全球性三期臨床研究。該研究計劃發(fā)布前，美國FDA對Alexion申請Ultomiris作為重癥COVID-19患者的IND進(jìn)行了快速審查，并接受了其申請。
從今年5月開(kāi)始，該研究預計在確診病例多的國家/地區招募約270例患者，評估Ultomiris對患者生存、需要機械通氣時(shí)間和住院時(shí)間的影響。研究的主要終點(diǎn)指標是在治療第29天的患者生存。次要終點(diǎn)指標將評估對機械通氣、充氧、重癥監護病房住院和住院時(shí)間以及安全性等方面的需求。
研究參與者將按2:1的比例隨機接受Ultomiris或最佳支持治療。Ultomiris組的患者將在第1天接受基于體重的藥物負荷劑量（體重40-60kg的患者用藥劑量為2400mg；60-100kg患者為2700mg；≥100kg患者為3000mg）。第5、10、15天的后續劑量將減少，但也將基于體重（40-60kg的患者為600mg；60kg或以上的患者為900mg）。研究期間，所有患者將繼續按照標準醫院治療方案接受藥物療法和干預措施。在為期4周的治療期后，將進(jìn)行3個(gè)月的安全跟蹤監測。
進(jìn)行3期臨床的決定是基于以下兩項證據：1）已發(fā)表的臨床前數據表明，抑制末端補體可以降低病**肺炎動(dòng)物模型中的細胞因子和趨化因子水平，并顯著(zhù)減少肺部炎癥和病理情況；2）補體生物標志物的升高和患者通過(guò)同情用藥接受Soliris（eculizumab，依庫珠單抗）治療的初步研究顯示出有希望的臨床證據表明，補體抑制可以改善冠狀病毒介導的肺損傷。
盡管新型冠狀病毒是外在侵入者，但往往是患者自身無(wú)法抵抗病毒的免疫反應造成了最具破壞性傷害，甚至導致死亡。免疫系統的一個(gè)特定部分，稱(chēng)為補體，已被證明會(huì )在其他類(lèi)型的冠狀病毒中引起身體損害。
Ultomiris是第一種也是目前唯一一種長(cháng)效C5補體抑制劑，該藥通過(guò)抑制終末補體級聯(lián)反應中的C5蛋白起作用，后者是人體免疫系統的一部分。當以不受控制的方式激活時(shí)，補體級聯(lián)反應過(guò)度，導致身體攻擊自身的健康細胞，引發(fā)PNH、溶血尿毒綜合征（aHUS）、抗乙酰膽堿受體（AchR）和抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力等嚴重罕見(jiàn)病。
Ultomiris是Soliris的升級版，在臨床研究中，Ultomiris每8周輸注一次與Soliris每2周輸注一次治療在全部11個(gè)終點(diǎn)方面均達到了非劣效性。Ultomiris已在美國、歐盟和日本獲批上市，用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）的成年患者，并在美國用于非典型aHUS，抑制該疾病成年和小兒（一個(gè)月及以上）患者的補體介導的血栓性微血管?。═MA）。
今年2月，Alexion已開(kāi)展與美國衛生與公共服務(wù)部生物醫學(xué)高級研究與發(fā)展局（BARDA）、國防部和政府內部的合作，并提供了Soliris作為COVID-19感染和嚴重肺炎患者的實(shí)驗性緊急治療方法。盡管沒(méi)有臨床數據支持末端補體在冠狀病**肺炎中的作用，但Alexion認為該藥在嚴重肺炎或急性呼吸道冠狀病毒感染的患者ARDS中的潛力療效具有臨床前科學(xué)依據。同時(shí)，根據ClinicalTrials.gov網(wǎng)站信息，一項針對Soliris的小型研究（NCT04288713）正在研究該藥用于COVID-19患者的死亡率、重癥監護時(shí)間以及呼吸機的使用時(shí)間。
迄今為止，醫療保健專(zhuān)業(yè)人員陸續匯總約100例已接受終末補體抑制治療的COVID-19肺炎患者的數據。Alexion認為，這些報道結果值得通過(guò)進(jìn)一步可控的試驗證明，并探討Ultomiris導致的C5抑制作用的影響，建立支持終末補體在冠狀病**肺炎中治療作用的臨床證據。
如果在對照臨床試驗中證明Ultomiris具有治療COVID-19的嚴重呼吸道并發(fā)癥的作用，則可能會(huì )大大增加對C5抑制劑的需求。Alexion也聲明，Ultomiris是由基因工程蛋白質(zhì)組成的復雜大分子，需要通過(guò)高度復雜的過(guò)程在活細胞中制造，但公司已經(jīng)采取了旨在降低潛在供應中斷風(fēng)險的積極措施，同時(shí)保持嚴格的質(zhì)量標準。
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