前言

       美國百年來(lái)通過(guò)多個(gè)法案不斷完善藥品監管制度，建立了科學(xué)、高效、系統、全面的注冊監管體系，保證上市藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性。FDA在藥品、醫療器械等產(chǎn)品審評審批、質(zhì)量管理等方面積累了豐富的經(jīng)驗，是全球公認的藥品監管權威機構。美國作為世界上新藥研發(fā)能力最強的國家，在這一過(guò)程中既有企業(yè)對自身利潤的追求，也與FDA在新藥審批過(guò)程中給予的技術(shù)支持和政策鼓勵密切相關(guān)。

       我國監管體系部分借鑒了美國等國家在藥品監管方面的先進(jìn)經(jīng)驗，目前我國制藥行業(yè)想要擺脫低水平的原料藥、仿制藥的現狀，一方面需要企業(yè)加大研發(fā)資金的投入和加強對藥物新作用機制的研究，另一方面國家對創(chuàng )新藥物市場(chǎng)化的政策支持需形成從研究開(kāi)發(fā)到上市、產(chǎn)業(yè)化完整的政策支持體系。

       一、中美藥品監管制度相同點(diǎn)

       （一）藥品審評審批程序

       中國和美國在藥品注冊程序上有較為一致，在藥品的注冊程序、審評資料要求方面基本一致。新藥申請程序大體可分為以下幾步：臨床前研究、臨床試驗申請（IND）、臨床試驗、新藥上市申請（NDA）、上市后的監測。其中，中國臨床試驗的最低病例數（試驗組）要求：I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。美國并未規定最低的樣本數量限制，而是給出建議范圍，I期20-80例，II期幾百例，III期300～3000例，IV期幾千例，申辦者需根據藥品特性等相關(guān)因素進(jìn)行估計，在資源和倫理的限制條件下，選取合適的樣本量，符合統計學(xué)顯著(zhù)性要求，以達到審批標準。

       （二）中國新藥概念逐漸與國際接軌

       各國為鼓勵創(chuàng )新，給予創(chuàng )新藥以特殊的優(yōu)惠政策，例如加速審評審批、市場(chǎng)獨占、自主定價(jià)等政策，因此獲得新藥的資格對于企業(yè)具有十分重要的意義。美國對新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》公布后提出的任何具有化學(xué)組分的藥品，其說(shuō)明書(shū)中提出的用途未被訓練有素并有評價(jià)經(jīng)驗的專(zhuān)家普遍承認其安全性和有效性的；或雖其安全性和有效性已被普遍承認，但尚未在大范圍或長(cháng)時(shí)間使用的，稱(chēng)為新藥”；根據藥物化學(xué)新穎性和療效潛力有不同的分類(lèi)方法，從化合物新穎性和臨床療效兩個(gè)維度對新藥分類(lèi)，凸顯了以臨床價(jià)值為導向的研發(fā)思路。

       為了改變研發(fā)投入低水平、重復性建設的道路，中國監管部門(mén)將政策天平由本土保護主義傾向原創(chuàng )和鼓勵創(chuàng )新。2015年化藥分類(lèi)進(jìn)行調整，將新藥由“未曾在中國境內上市銷(xiāo)售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷(xiāo)售的藥品”，根據物質(zhì)基礎的原創(chuàng )性和新穎性，將新藥分為創(chuàng )新藥和改良型新藥。調整后，中國1類(lèi)新藥的概念與美國新分子實(shí)體（NCE，指從未在美國上市的活性成分）有一定的共通性，可以在同一標準下進(jìn)行比較，彰顯了中國監管部門(mén)鼓勵高價(jià)值、高水平原始創(chuàng )新的政策導向。

       （三）中國仿制藥一致性評價(jià)提高仿制藥審批標準

       通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作，中國藥監局采用國際普遍認可的仿制藥審批標準，實(shí)現與國際接軌。按照美國FDA有關(guān)文件的表述，仿制藥品是指與被仿制產(chǎn)品具有相同活性成分、適應證、劑型、規格、給藥途徑，并在生物等效、質(zhì)量要求、生產(chǎn)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（GMP）標準方面與被仿制產(chǎn)品完全一致的藥品。依據2015年《關(guān)于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見(jiàn)》，中國已將仿制藥品由“仿已有國家標準的藥品”定義調整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。2016年《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)方案》中對仿制藥的要求是：具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。

       （四）臨床試驗默示許可簡(jiǎn)化程序，提高效率

       按照美國法規，藥品申請人在提交臨床試驗申請后，FDA有30天的時(shí)間來(lái)決定是否允許該藥進(jìn)行人體試驗，如果在提交IND以后30天內，FDA沒(méi)有同藥品申辦者聯(lián)系，那么臨床試驗就可以開(kāi)始。

       中國已經(jīng)開(kāi)始實(shí)施臨床試驗備案制管理，簡(jiǎn)化審批程序，提高審評效率。2019年中國《藥品管理法》第19條已明確提出藥物臨床試驗實(shí)施默示許可，國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)應當自受理臨床試驗申請之日起60個(gè)工作日內決定是否同意并通知臨床試驗申辦者，逾期未通知的，視為同意。同時(shí)19條還規定，藥物臨床試驗機構實(shí)行備案管理，將進(jìn)一步豐富臨床試驗資源。

       （五）藥品上市許可持有人制度

       藥品上市許可持有人制度（MAH制度）是國際上普遍實(shí)行的藥品管理制度，美國此項制度已實(shí)行多年，且各項管理也比較成熟。美國采用藥品上市許可和生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許MAH自行生產(chǎn)，或委托生產(chǎn)。

       2019年新版《藥品管理法》公布實(shí)施，中國正式實(shí)施藥品上市許可持有人制度，中國和美歐MAH制度的核心理念及要求基本一致。中國MAH制度在具體實(shí)施細節方面還存在一些問(wèn)題。

       如在銷(xiāo)售藥品方面，不具備相應生產(chǎn)資質(zhì)的MAH，在試點(diǎn)區域所生產(chǎn)的產(chǎn)品在一些非試點(diǎn)區域參與招標采購時(shí)往往不被藥品招標采購部門(mén)認可擁有銷(xiāo)售權益；可作為產(chǎn)品銷(xiāo)售的資質(zhì)證明文件如何制定尚需進(jìn)一步明確，例如上海規定MAH可憑《藥品注冊批件》《藥品補充申請批件》，向工商（市場(chǎng)）部門(mén)申請變更登記增加“藥品委托生產(chǎn)”經(jīng)營(yíng)范圍即可證明其是藥品上市許可持有人，擁有自行銷(xiāo)售所藥品的資質(zhì)。再如“兩票制”的第一票如何認定問(wèn)題需要進(jìn)一步明確，個(gè)別區域的流通管理部門(mén)認為委托生產(chǎn)企業(yè)和MAH之間存在“委托生產(chǎn)”的貿易關(guān)系，不應視為1票，將藥品上市后的流通的票數認定和上市前的委托生產(chǎn)關(guān)系混為一談。

       二、中美藥品監管制度差異

       （一）法規體系

       1. 美國法規體系具有良好的系統性、科學(xué)性和可操作性

       FDA的藥品注冊管理法規體系按照法案、管理規定、技術(shù)指導原則的層級自上而下共同構成。第一級法案，是由國會(huì )通過(guò)的重要法律文件，針對藥品注冊管理提出框架性原則要求。第二級管理規定，如GMP、GLP、GCP等，由政府行政部門(mén)如FDA發(fā)布，同樣具有法律強制作用。第三級技術(shù)指導原則，主要是FDA發(fā)布的具體指導企業(yè)研究和申報工作的文件，也包含FDA認可的ICH的相關(guān)文件。

       2.中國藥品法規體系初步框架已構建，內容有待完善和補充

       我國藥品注冊管理體系的整體框架已基本建立。從《藥品管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》到《藥品注冊管理辦法》，加之以局令頒布的各項管理規定和局發(fā)布的指導原則，共同搭建了藥品注冊管理的法律體系和技術(shù)支撐體系。但在一些重要的領(lǐng)域存在內容缺失和不足的現象，如針對聽(tīng)證會(huì )制度、第三方驗證的管理規定、罕見(jiàn)病和兒童用藥的研究和管理的審批程序等方面尚顯單薄，與藥品上市的安全有效性密切相關(guān)的說(shuō)明書(shū)管理等方面的內涵還需進(jìn)一步延伸。罕見(jiàn)病和兒童用藥寫(xiě)入了2019版《藥品管理法》，但罕見(jiàn)病和兒童用藥的定義和專(zhuān)門(mén)的鼓勵政策仍需進(jìn)一步明確。

       （二）藥品審評部門(mén)組織架構

       1. 美國藥品審評相關(guān)部門(mén)的組織架構

       美國食品藥品管理局與藥品審評相關(guān)的部門(mén)主要包括藥品審評與研究中心、生物制品審評與研究中心、監管事務(wù)辦公室。其中藥品審評與研究中心、生物制品審評與研究中心分別負責藥品與生物制品的上市申請受理、審評和決定；監管事務(wù)辦公室負責許可前生產(chǎn)設施檢查、臨床研究調查和樣本的分析檢驗。

       美國藥品審評的核心理念是質(zhì)量、效率、明確性、透明度、一致性。美國FDA在藥品審評、審評程序、管理和結果中，尋求最高水平的質(zhì)量。會(huì )議是FDA采用的審評方式之一，FDA鼓勵在資源許可范圍內召開(kāi)有助于藥品評估和解決藥品相關(guān)科學(xué)問(wèn)題的會(huì )議。申請人可向FDA申請召開(kāi)INDA前會(huì )議、Ⅰ期臨床試驗結束會(huì )議、Ⅱ期臨床試驗結束會(huì )議和Ⅲ期臨床試驗結束會(huì )議（新藥上市申請前會(huì )議）。

       圖１ 美國FDA藥品審評相關(guān)機構與分工

       2. 我國藥品審評相關(guān)部門(mén)的組織架構

       國家藥品監督管理局與藥品審評相關(guān)的部門(mén)包括：行政服務(wù)受理中心、藥品審評中心、中國食品藥品檢定研究院、藥品審核查驗中心、藥品化妝品注冊管理司。其中，行政服務(wù)受理中心、藥品審評中心、中國食品藥品檢定研究院、藥品審核查驗中心均為國家藥監局下設的直屬單位，分別向國家藥監局報告工作。在這樣的組織架構之下，藥品審評的全過(guò)程（受理、審評、檢驗、核查、決定等環(huán)節）涉及多個(gè)直屬單位和部門(mén)，直屬單位和部門(mén)之間的溝通和銜接不暢，影響了審評的效率。

       圖2 國家藥品管理局藥品審評相關(guān)部門(mén)與分工

       （三）審評資源和資金保障

       1. 美國充足資源和資金保障審評工作高效開(kāi)展

       美國的藥品績(jì)效維持很大程度上依賴(lài)于審評收費，申請者付費完全用于支持藥品審評，保證藥品審評時(shí)限的遵守，加快藥品上市速度。1992年頒布的《處方藥使用者付費法案》（PDUFA），建立藥品審評收費制度和績(jì)效考核制度，為FDA提高充足的資金，提高審評效率。2017年P(guān)DUFA財務(wù)報告顯示，新藥審評員數量從1992年的1277名增長(cháng)至2017年的4385名。自藥品審評和注冊收費以來(lái)，FDA增加了審評人員和工作人員，藥品審評速度顯著(zhù)加快；改進(jìn)了信息管理、工作程序及其標準，使得藥品審評工作更為嚴格、統一規范并具可預見(jiàn)性；通過(guò)制定技術(shù)指導原則，幫助企業(yè)最大限度地減少不必要的研究項目，減少不必要的重復工作。

       2. 中國審評資源相對短缺，審評資金管理模式尚需優(yōu)化

       與發(fā)達國家相比，我國藥品審評隊伍人員匱乏、結構單一問(wèn)題十分突出。2015年注冊收費制度改革，提高藥品注冊收費標準，藥品審評部門(mén)不斷完善審評技術(shù)體系，形成了以團隊建設及項目管理為中心，優(yōu)先審評、溝通交流、專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )及信息公開(kāi)的審評工作機制。藥品審評中心審評人員已由不足200人增加到800多人。

       我國注冊收費標準與美國相比尚有較大差距，以新藥注冊收費為例，2015年調整后的國產(chǎn)新藥注冊申請收費標準為62.4萬(wàn)元（包括臨床試驗審評19.2萬(wàn)元和生產(chǎn)/上市審查43.2萬(wàn)元），僅相當于美國2019財年新藥申請費用（需審評臨床數據）的2.4%。

       （四）藥品審評審批的加速程序

       中美兩國在藥品加速程序設計上也存在差異，我國的藥品加速通道區分性差，目前以?xún)?yōu)先審評為主要加速路徑，相關(guān)制度正在完善過(guò)程中。2020年1月《藥品注冊管理辦法》審議通過(guò)，自2020年7月1日起正式施行，設立了四種加快藥品上市注冊的程序，突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序。

       表1 美國新藥審評審批加速途徑

       表2 中國新藥審評審批加速途徑

       （五）倫理委員會(huì )的監管

       1. 美國倫理委員會(huì )多種審查模式建立完善審查體系

       美國《機構審查委員會(huì )注冊法規》要求機構審查委員會(huì )需要通過(guò)健康和人類(lèi)服務(wù)部的一個(gè)系統進(jìn)行注冊并實(shí)施監管。美國多中心倫理審查模式主要有三種：獨立審查模式、責任分擔模式、聯(lián)合審查模式。

       表3 美國多中心倫理審查模式情況

       2. 中國倫理委員會(huì )審查能力和監管體系尚待完善

       目前我國尚無(wú)具體的單獨針對倫理委員會(huì )的監管措施，倫理委員會(huì )大多設置于醫療機構中，而不隸屬于藥監系統，這種設置方式導致倫理委員會(huì )在組織和利益上缺乏獨立性，倫理審查的公正性有可能會(huì )受到醫院決策者權利和意志的影響。同時(shí)對倫理審查時(shí)間和頻率無(wú)要求，對倫理委員會(huì )的職責也只是做了簡(jiǎn)單描述，未建立有關(guān)對特殊人員（兒童和婦女用藥）保護的內容和對受試者的補償的法規。

       目前我國以醫院層次的倫理委員會(huì )為主，其倫理審查能力相對較弱，對創(chuàng )新藥物首次人體臨床試驗的倫理審查能力尤為欠缺，難以從倫理審查角度控制創(chuàng )新藥物臨床試驗風(fēng)險；另外，醫院倫理委員會(huì )成員大多數為本院職工，倫理委員會(huì )的獨立性難以達到國際慣例要求，其對創(chuàng )新藥物臨床試驗的倫理審查結果難以得到國際認同。

       目前，北京、上海、廣東、四川、山東等地已經(jīng)成立了區域倫理委員會(huì )，具體職能和運作模式仍在探索中。2017年12月，上海市臨床研究倫理委員會(huì )成立，主要承擔倫理審查、倫理咨詢(xún)與培訓、倫理協(xié)調和指導，以及學(xué)術(shù)研究和交流等工作。2017年11月，山東省區域醫藥倫理審查委員會(huì )成立，主要負責對山東區域內涉及人體的醫學(xué)臨床研究項目的倫理審查和批準，對本區域內醫療機構、科研院所，相關(guān)有倫理爭議的醫藥項目進(jìn)行倫理審查、認定或裁決。

       三、中國藥品知識產(chǎn)權保護制度正在完善

       美國藥品知識產(chǎn)權保護制度主要是《藥品價(jià)格競爭與專(zhuān)利期補償法》（Hatch-Waxman法案）的基礎上建立，核心內容包括：（1）專(zhuān)利期延長(cháng)制度，彌補新藥審批所消耗的專(zhuān)利時(shí)限；（2）Bolar例外制度，縮短仿制藥上市延遲；（3）專(zhuān)利鏈接制度，建立藥品專(zhuān)利糾紛早期解決的有效機制；（4）數據保護制度，給予新分子實(shí)體、生物藥、新適應癥、孤兒院、兒童藥品等不同期限的數據保護期，在專(zhuān)利保護體系之外，建立鼓勵創(chuàng )新的補充政策。

       中國正在進(jìn)行藥品領(lǐng)域的知識產(chǎn)權保護制度改革，重點(diǎn)借鑒美國的制度體系和經(jīng)驗。

       2020年1月，中美第一階段經(jīng)貿協(xié)議指出：考慮補充數據和專(zhuān)利糾紛早期解決的有效機制。通過(guò)多項政策的實(shí)施，中國的藥品知識產(chǎn)權保護制度正在逐步完善，通過(guò)積極借鑒國際制藥強國實(shí)施的藥品數據保護、專(zhuān)利期補償、專(zhuān)利鏈接等制度，建立起適應藥品研發(fā)和監管特點(diǎn)的知識產(chǎn)權保護制度。

       四、中國科技成果轉化政策激發(fā)創(chuàng )新活力

       美國在促進(jìn)科技成果轉化方面的核心法案是1980年頒布的《大學(xué)和中小企業(yè)專(zhuān)利修正法案》（Bayh-Dole法案），對政府資助的研究活動(dòng)形成的專(zhuān)利產(chǎn)權進(jìn)行明確歸屬，確立大學(xué)等項目研究承包方在科技研發(fā)中主體地位，從而加快技術(shù)轉移，提高商業(yè)開(kāi)發(fā)效率，獲得廣泛的社會(huì )效益。

       2015年，中國全國人大常委會(huì )修改了《科技成果轉化法》，提出了一系列鼓勵科技成果轉化的新規定，特別是允許利用國家資金開(kāi)展的科技項目轉化后收益主要歸于科研機構和科研人員?？萍汲晒D化法規定，科技成果完成單位與其他單位合作進(jìn)行科技成果轉化的，應當依法由合同約定該科技成果有關(guān)權益的歸屬。這標志著(zhù)中國通過(guò)法律規定的形式正式將原來(lái)歸國家所有的職務(wù)發(fā)明的轉讓收益權，轉讓給了科研單位和研發(fā)人員，這不僅極大地提高了科研單位轉化科研成果的積極性，也極大地激發(fā)了科研人員的創(chuàng )新熱情。

       五、中美醫藥產(chǎn)業(yè)財政支持資金規模差異大

       美國對于生物醫藥產(chǎn)業(yè)的財政預算逐年增加，鼓勵發(fā)展生物醫藥產(chǎn)業(yè)，尤其是用大量資金對基礎研究進(jìn)行扶持。美國政府通過(guò)美國國立衛生研究院（NIH）投資于生物醫學(xué)研究，主要任務(wù)是資助和引導生物醫學(xué)研究，用新的方法進(jìn)行預防、檢測、診斷及治療疾病，所資助的研究大部分是基礎醫學(xué)研究。從1976年至今，NIH對生命科學(xué)研究的資助額累計達4540億美元，年均增長(cháng)率高達12%。通過(guò)NIH的資助，美國政府長(cháng)期以來(lái)一直是美國，乃至世界在醫藥領(lǐng)域最重要的知識創(chuàng )造投資者。

       政府直接資助是我國激勵醫藥企業(yè)進(jìn)行研發(fā)的一個(gè)重要手段，國家層面的基礎研究資助包括我國的863計劃、國家自然科學(xué)基金項目、“重大新藥創(chuàng )制”重大專(zhuān)項、科技型中小企業(yè)技術(shù)創(chuàng )新基金項目等；地方層面的基礎研究資助，如《廣州市加快生物醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展若干規定（試行）》設立首期規模100億元的廣州生物醫藥產(chǎn)業(yè)投資基金。我國財政資金的規模與美國差異巨大，以“重大新藥創(chuàng )制”專(zhuān)項為例，截至2015年底，中央財政批復經(jīng)費共計136.45億元，配套經(jīng)費共計投入約200.1億元，其中地方財政配套經(jīng)費投入25.9億元，單位自籌經(jīng)費172.9億元，其他投入1.3億元。

       六、小結

       近年來(lái)我國不斷深化藥品監管制度改革，化藥注冊分類(lèi)改革、藥品上市許可持有人、臨床試驗備案制、仿制藥一致性評價(jià)、審評收費制度、加速審評審批程序等一系列鼓勵創(chuàng )新、提升藥品質(zhì)量水平的改革政策的實(shí)施，科學(xué)的藥品監管體系正在逐步建立，中國藥監局在2017年加入人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議（ICH），審評標準正在向國際制藥強國靠攏。

       中國藥品監管制度改革已經(jīng)取得了顯著(zhù)的成果，每年申請臨床試驗的新藥數量大幅增長(cháng)，上市的創(chuàng )新藥數量創(chuàng )歷史新高，企業(yè)開(kāi)展國際合作能力不斷增強。中國藥品監管制度和鼓勵產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策與美國的相關(guān)政策相比，尚存在較大的完善空間。因此，借鑒美國的新藥創(chuàng )制激勵政策，提出以下幾點(diǎn)意見(jiàn)以供參考交流：

       （1）在政策制定過(guò)程中做好全面規劃，保持政策連續性，避免頻繁修訂；

       （2）探索多種途徑改革藥品審評收費和使用管理，使審評收費真正用于藥品審評效率的提高；

       （3）建立規范化、公開(kāi)的專(zhuān)家委員會(huì )會(huì )議制度，多種形式的溝通、交流和對話(huà)途徑，提高藥品審評決策的權威性和信任度；

       （4）借鑒美國集中管理的經(jīng)驗，提高藥品審評中心的行政級別，將其他單位整合于藥品審評中心的領(lǐng)導之下，形成以藥品審評為核心的集中管理機構；

       （5）加強藥品臨床試驗檢查工作，監督臨床試驗數據的真實(shí)性、完整性和規范性。建立主要研究者（PI）責任制，明確主體責任；

       （6）建立專(zhuān)門(mén)法律加強對倫理委員會(huì )的監管，加強倫理委員會(huì )的審查能力，加快中央、區域和專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域倫理委員會(huì )的建設；

       （7）提升信息公開(kāi)的透明度，設立藥品注冊查詢(xún)平臺，全面公開(kāi)藥品審評審批信息；

       （8）完善藥品知識產(chǎn)權保護制度，建立和完善專(zhuān)利鏈接、專(zhuān)利期補償、試驗數據保護制度；

       （9）建立多種形式的中央和地方財政專(zhuān)項資金，加大對基礎研究和技術(shù)轉化的支持力度，發(fā)揮專(zhuān)項對社會(huì )資本的引導作用。