1993年，倍泰龍開(kāi)啟了多發(fā)性硬化癥"疾病修正療法"，自此之后的30年，干擾素類(lèi)、Copaxone、Tysabri、捷靈亞、奧巴捷、Tecfidera、Ocrevus等各類(lèi)創(chuàng )新療法先后獲批上市，藥物通過(guò)控制細胞介導的炎癥反應，能夠有效控制多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展。
近年來(lái)，Ocrevus (ocrelizumab) 為代表的B細胞靶向療法開(kāi)啟了多發(fā)性硬化癥治療一個(gè)新的里程碑。另一方面，BTK抑制劑逐步成為B細胞淋巴瘤突破療法，也給類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎為代表的自身免疫性疾病帶來(lái)創(chuàng )新。BTK抑制劑能否成為繼Ocrevus后B細胞靶向療法的又一突破，這備受期待。
2020年04月23日，Sanofi備受關(guān)注的BTK抑制劑SAR442168公布概念驗證2期臨床詳細數據，藥物具有外周和中樞炎癥控制能力，臨床數據顯示，藥物具有良好安全性和耐受性，Gd-增強T1 hyperintense Lesions數量下降85%，顯示能夠有效控制活躍多發(fā)性硬化癥進(jìn)展，SAR442168的3期臨床也將加速啟動(dòng)，并且同時(shí)向RRMS， PPMS，以及NR-SPMS拓展。這一備受期待的多發(fā)性硬化癥B細胞靶向創(chuàng )新方案概念驗證臨床成功！
一． 多發(fā)性硬化癥：延緩疾病進(jìn)展是疾病控制要義
多發(fā)性硬化癥 (multiple sclerosis, MS) 是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周?chē)?、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦，病變具有空間多發(fā)和時(shí)間多發(fā)的特點(diǎn)。
繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥：延緩疾病進(jìn)展，控制疾病復發(fā)
多發(fā)性硬化癥主要可以分為復發(fā)緩解型（RRMS，85%）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 10%），80% RRMS可進(jìn)展為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。同時(shí)，多發(fā)性硬化癥還包括一種罕見(jiàn)臨床分型即進(jìn)展復發(fā)性（PRMS, 罕見(jiàn)型5%）。
延緩疾病進(jìn)展，控制疾病復發(fā)在多發(fā)性硬化癥治療中具有重要意義。多發(fā)性硬化癥的認識仍存在很多模糊不清的地方，但是B細胞在多發(fā)性硬化癥疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。復發(fā)率、MRI活性、EDSS評分等疾病關(guān)鍵指標具有著(zhù)重要意義！
外周和中樞炎癥反應是多發(fā)性硬化癥進(jìn)展的重要因素
二． B細胞靶向療法開(kāi)創(chuàng )多發(fā)性硬化癥創(chuàng )新方案
B細胞介導的炎癥時(shí)多發(fā)性硬化癥進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵因素，雖然具體的作用機制仍未闡釋清楚，但是，非常明確的是，Ocrevus (ocrelizumab) 為代表的B細胞靶向療法已經(jīng)給多發(fā)性硬化癥患者帶來(lái)顯著(zhù)臨床獲益。Ocrevus也是首個(gè)獲批用于PPMS患者的創(chuàng )新療法。
多發(fā)性硬化癥主流方案仍是"疾病修正療法"，其中，B細胞靶向療法占據著(zhù)重要的市場(chǎng)地位，B細胞靶向療法能否迎來(lái)新的突破，這也是備受期待的一件事。
三． BTK抑制劑能否成為繼CD20單抗后多發(fā)性硬化癥的新突破
BTK抑制劑的市場(chǎng)價(jià)值已經(jīng)有目共睹，藥物給B細胞淋巴瘤帶來(lái)的臨床突破時(shí)顯而易見(jiàn)的，藥物正在快速釋放市場(chǎng)價(jià)值。同時(shí)，BTK抑制劑正在不斷向非腫瘤領(lǐng)域拓展，其中，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎和多發(fā)性硬化癥為代表的自身免疫性疾病是其開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方向。
BTK抑制劑有可能通過(guò)調控B細胞以控制多發(fā)性硬化癥患者中B細胞介導的炎癥反應，進(jìn)而給患者帶來(lái)臨床獲益，這一點(diǎn)是合理！目前，兩款BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展值得關(guān)注，德國默克evobrutinib和賽諾菲的SAR442168。
evobrutinib的概念驗證詳細臨床數據已經(jīng)發(fā)表，多發(fā)性硬化癥病灶在急性期可見(jiàn)Gd增強，但通常于30～40天后消失，個(gè)別強化病灶可持續8周，evobrutinib主要終點(diǎn)選擇 (Gd-增強T1 Lesions) 和數據統計結果飽受質(zhì)疑，同時(shí)，Evobrutinib- NCT02975349中，提示ALT/AST升高，這也是Evobrutinib最常見(jiàn)的不良反應之一，值得關(guān)注(詳情可以參考文獻DOI:10.1056/NEJMoa1901981)。
概念驗證成功：SAR442168 vs evobrutinib安全性佳 中樞神經(jīng)炎癥控制優(yōu)
NCT03889639, A Phase 2b Dose-finding Study for SAR442168, a Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor, in Participants With Relapsing Multiple Sclerosis
臨床數據：Gd-增強T1 hyperintense Lesions數量下降85%
SAR442168 vs 其他多發(fā)性硬化癥疾病修正療法 Gd-增強T1 hyperintense Lesions對比
外周炎癥和中樞炎癥雙重功效：這可能是的SAR442168優(yōu)勢
正如上文，外周炎癥和中樞炎癥在多發(fā)性硬化癥進(jìn)展中扮演重要角色，由于SAR442168良好的中樞炎癥控制能力，這可能是其優(yōu)勢的一個(gè)關(guān)鍵。
SAR442168注冊臨床將會(huì )啟動(dòng)：致力于RMS, PPMS, NR-SPMS 覆蓋了大部分MS患者
目前，疾病修正療法多是用于RRMS，Ocrevus首次拓展了PPMS，SAR442168預計同時(shí)向NR-SPMS拓展，這3項臨床3期試驗進(jìn)展值得關(guān)注。
四． 多發(fā)性硬化癥：倍泰龍開(kāi)啟了"疾病修正療法"的30年
正如上文，多發(fā)性硬化癥重在控制炎癥，延緩疾病進(jìn)展，控制疾病復發(fā)！
1993年起，倍泰龍開(kāi)啟了"疾病修正療法"的30年，隨后，Copaxone、Tysabri、捷靈亞、奧巴捷、Tecfidera、Ocrevus等幾大類(lèi)療法成為"疾病修正療法"的主力，多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)規模已經(jīng)接近250億美元。
多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)主要品種銷(xiāo)售額(億美元)
1. 富馬酸二甲酯，核心專(zhuān)利2028失效，富馬酸二甲酯的市場(chǎng)天花板不遠了，diroximel fumarate是富馬酸單甲酯的前藥，與富馬酸二甲酯相比，療效相當，同時(shí)具有更為良好的胃腸道安全性、耐受性；
2. S1P受體調節劑，莫德類(lèi)，芬戈莫德市場(chǎng)基本已達到峰值，百時(shí)美施貴寶ozanimod預計是best-in-class，臨床數據可查看百時(shí)美施貴寶官方信息，詳細參考《從芬戈莫德到ozanimod的10年：S1P受體調節劑致力解除心血管不良事件》
3. Ocrevus為代表的B細胞靶向療法是一個(gè)新生力量，藥物給患者帶來(lái)良好的臨床獲益，藥物將適應癥首次拓展至原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥，藥物預計最快2020年成為多發(fā)性硬化癥中市場(chǎng)價(jià)值最高的一個(gè)類(lèi)別，未來(lái)，這一類(lèi)藥物將會(huì )成為多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)的主流方案。詳細《多發(fā)性硬化癥：CD20單抗革新治療方案，BTK抑制劑能否打開(kāi)新局面》；
4. BTK抑制劑在B細胞非霍奇金淋巴瘤中的突破是有目共睹的，在非癌癥適應癥上，BTK抑制劑已經(jīng)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)表關(guān)鍵數據；此次BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥適應癥上再次成功，這也意味著(zhù)，BTK抑制劑將會(huì )拓展一個(gè)全新領(lǐng)域，同時(shí)，多發(fā)性硬化癥也將迎來(lái)一種全新方案。
作者簡(jiǎn)介：1°C，醫藥行業(yè)從業(yè)人員，希望自己的專(zhuān)業(yè)文字會(huì )越來(lái)越有溫度，醫藥知識能夠服務(wù)更多人，打破信息知識的壁壘！
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