近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，法國藥物開(kāi)發(fā)公司Dynacure完成了5000萬(wàn)歐元的C輪融資。本輪融資由Perceptive Advisors牽頭，包括新投資者Bpifrance Large Venture和Tekla Capital Management，以及現有投資者Andera Partners、Kurma Partners和Pontifax等的參與。

       此輪融資資金將用以支持其正在進(jìn)行的DYN101計劃——在中央核性肌病患者中的1/2期Unite-CNM研究。

Dynacure 既往融資歷史

       近年來(lái)，隨著(zhù)各國陸續推出孤兒病相關(guān)藥物研發(fā)的新優(yōu)惠政策以惠及孤兒病患者，孤兒病藥物研發(fā)的良好前景吸引了一大批老牌制藥企業(yè)和新創(chuàng )藥物開(kāi)發(fā)公司進(jìn)行孤兒病藥物的研究。Dynacure就是眾多新創(chuàng )企業(yè)之一。

專(zhuān)注于孤兒病藥物領(lǐng)域

       Dynacure成立于2016年，是法國IGBMC（遺傳、分子和細胞生物學(xué)研究所）的衍生公司。其總部位于法國的斯特拉斯堡，在美國賓夕法尼亞州費城設有公司的辦事處。Dynacure是一家臨床階段的藥物開(kāi)發(fā)公司，致力于改善孤兒?。∣rphan Disease）患者的生活。

       “孤兒病”即罕見(jiàn)病，是一類(lèi)發(fā)病率極低的疾病。孤兒病的用藥又稱(chēng)為孤兒藥（Orphan Drug）。雖然世界各國根據國情對孤兒病的認定標準存在一定差異，但普遍共識為成人患病率低于五十萬(wàn)分之一、新生兒中發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的疾病?；谠摱x估算，全球范圍內，罕見(jiàn)病患者總數已達到3億人。中國罕見(jiàn)病患病人數約2000萬(wàn)，且每年新增患者超過(guò)20萬(wàn)。

       Dynacure公司團隊利用其在孤兒病藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢來(lái)建立新藥開(kāi)發(fā)渠道。2017年，Dynacure與專(zhuān)注研究RNA靶向藥物領(lǐng)域多年的美國制藥公司Ionis Pharmaceuticals合作，共同開(kāi)發(fā)項目計劃DYN101。

       Stephane van Rooijen是Dynacure的首席執行官，他在歐洲和北美組織的生命科學(xué)領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗。Stephane曾在魯汶大學(xué)學(xué)習醫學(xué)，獲得醫學(xué)博士學(xué)位，又在鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)和華盛頓特區喬治敦大學(xué)進(jìn)行工商管理專(zhuān)業(yè)的學(xué)習，獲得了MBA學(xué)位。

       Stephane最初在A(yíng)rthur D. Little的戰略顧問(wèn)團隊開(kāi)始了他的職業(yè)生涯。他加入Genzyme Corporation從事業(yè)務(wù)發(fā)展和金融方面的工作后，成為了歐洲心血管業(yè)務(wù)部門(mén)總負責人。在那里，他管理跨職能業(yè)務(wù)部門(mén)團隊和早、后期投資組合，推出新產(chǎn)品并管理?yè)p益表。

       2012年，Stephane加入Viropharma，負責領(lǐng)導該公司的主要商業(yè)計劃Cinryze（用于遺傳性血管水腫的孤兒藥）。2014年，他又作為Confo Therapeutics（VIB-VUB衍生公司）的創(chuàng )始人兼首席執行官，成立公司、籌集資金、招募團隊，領(lǐng)導了公司的業(yè)務(wù)擴展以建立藥物開(kāi)發(fā)計劃的投資組合。

主打項目DYN101用于攻克中央核性肌小管肌?。–NM）

       作為一家專(zhuān)注于孤兒病藥物領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)公司，Dynacure在其主打藥物開(kāi)發(fā)項目DYN101中，將重點(diǎn)放在了中央核性肌?。–entronuclear and myotubular myopathies, 簡(jiǎn)稱(chēng)CNM）上。

       中央核性肌?。–NM）基于肌肉活檢的異常發(fā)現——受累肌纖維核位于中央而得名。該病由MTM1、DNM2和BIN1等多種基因突變所驅動(dòng)。Dynacure公司的研究人員發(fā)現，DNM2的升高與該病的直接病因相關(guān)。CNM有多種遺傳形式，包括X染色體隱性遺傳（XLCNM/肌小管肌?。?、常染色體顯性遺傳（ADCNM）和常染色體隱性遺傳（ARCNM），并都與預后不良有關(guān)。

       中央核性肌?。–NM）是從出生起就會(huì )影響患者骨骼肌生長(cháng)的罕見(jiàn)且威脅生命的遺傳性疾病。其影響程度有重有輕，癥狀從出生持續到成年后期。這種疾病會(huì )嚴重影響患者的生活與工作：患者呼吸肌無(wú)力需要靠通氣輔助；腿部肌無(wú)力會(huì )影響其行走，隨著(zhù)病情的加重會(huì )需要使用輪椅；食道肌無(wú)力導致吞咽困難，需要依賴(lài)胃管以確?；颊攉@得所需能量等。這些患者急需有效的治療來(lái)緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       DYN101是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在調節動(dòng)力蛋白2（DNM2）的表達以治療CNM。該項目與美國制藥公司Ionis Pharmaceuticals進(jìn)行合作，使用Ionis的創(chuàng )新反義平臺共同開(kāi)發(fā)。

       Dynacure開(kāi)發(fā)的先導化合物使用反義分子靶向Dynamin-2基因。當細胞想發(fā)送RNA信息以構建蛋白質(zhì)時(shí)，反義分子與RNA結合，阻斷指定的堿基對，也就在一定程度上阻斷了相關(guān)蛋白質(zhì)的表達，最終改變產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或顯著(zhù)降低產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。

       臨床前研究表明，DYN101具有在CNM中改變疾病的潛力，在治療XLCNM和ADCNM的動(dòng)物模型方面具有顯著(zhù)的臨床前功效，在改善小鼠全身力量和生存期方面呈明顯的劑量依賴(lài)性。

       首席執行官Stephane van Rooijen在2018年對《端點(diǎn)新聞》（Endpoints News）表示：“我們的動(dòng)物數據表明Dyn101能夠阻止疾病進(jìn)展和逆轉疾病。”

       Dynacure團隊認為，鑒于有效的反義藥物具有調節其他罕見(jiàn)疾病中難于控制的生物靶標的能力，反義技術(shù)是治療CNM的最佳作用機制。Dynacure已經(jīng)證明，DYN101下調了dynamin 2基因的表達，使得相關(guān)小鼠模型中疾病得到控制和病情發(fā)生逆轉。小鼠模型表明，dynamin蛋白減少50％就可以有效緩解疾病。

       Dynacure的DYN101開(kāi)發(fā)計劃是針對大多數CNM人群、XLMCM、ADCNM和ARCNM進(jìn)行的唯一已知項目。該項目還被設計得非常廣泛，Dynacure除了研究DYN101用于治療CNM外，還想擴大DYN101的使用范圍。

       Dynacure首席開(kāi)發(fā)官Leen Thielemans說(shuō)：“DYN101有望對患者產(chǎn)生重大影響，我們相信此藥有望治療中央核性肌病。并且，在我們準備開(kāi)始UNITE-CNM臨床研究前，我們打算擴大DYN101的使用，以探索DNM2過(guò)表達為疾病驅動(dòng)因素的其他適應癥。”

       目前，Dynacure研究的DYN101已經(jīng)獲得了美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）授予的孤兒藥資格認定。

       幾十年前，由于孤兒病患者的數量非常稀少，治療孤兒病的相關(guān)藥物研發(fā)費用卻極其高昂，制藥企業(yè)和生物科技公司一直不能滿(mǎn)足孤兒病患者的需求。如今，在各國相關(guān)政策的扶持下，這種局面有了很大改觀(guān)。

       在美國，孤兒藥法案實(shí)施前（1983年前），FDA批準的所有新藥中總共只有38種用來(lái)治療罕見(jiàn)病。孤兒藥法案通過(guò)后，1983—2018年期間，FDA批準上市的孤兒藥達770個(gè)，給予資格約4860個(gè)。在2019年FDA批準的49款創(chuàng )新藥中，用于治療孤兒病的藥物占了44%，而2020年至今已批準的11款創(chuàng )新藥中有5款是孤兒藥。

       美國FDA開(kāi)啟孤兒藥資格認定，為孤兒病研究市場(chǎng)提供了重要的開(kāi)發(fā)激勵措施，比如相關(guān)藥物獲批后7年的市場(chǎng)獨占權、臨床試驗費用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶(hù)費用的免除以及得到FDA在臨床試驗設計方面的幫助等。

       由歐洲藥物管理局（EMA）批準的具有“孤兒藥標識”的產(chǎn)品將有資格在歐盟獲得長(cháng)達十年的市場(chǎng)獨占權、有資格獲得協(xié)議幫助，還可以使用歐盟的集中式營(yíng)銷(xiāo)授權程序。

美國、歐盟對于孤兒病藥物審批的相關(guān)優(yōu)惠措施

       這些政府的相關(guān)舉措和出臺法案對孤兒病藥物的研發(fā)產(chǎn)生了顯著(zhù)的影響。近年來(lái)，罕見(jiàn)病用藥研發(fā)已成為新藥研發(fā)的主戰場(chǎng)。

       2018年全球罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)規模為1310 億美元，并以12.3%的年復合增長(cháng)率快速增長(cháng)，預計到2024年，罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)規模將達到2420億美元。罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)增速是同時(shí)期非罕見(jiàn)病用藥市場(chǎng)增速(6%)的兩倍，預計到2024年，罕見(jiàn)病用藥在處方藥市場(chǎng)中的占比將初次突破20%。

1/2期“Unite-CNM”研究進(jìn)行中，已有首位患者使用DYN101

       2019年4月，Dynacure獲得CTA批準，開(kāi)始進(jìn)行DYN101的第1/2期研究“Unite-CNM”。Unite-CNM（DYN101-C101）是一項歐洲多中心、遞增劑量研究，旨在評估DYN101在約16歲以上XLCNM或ADCNM患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。

       雖然1/2期研究的重點(diǎn)是在治療12周后通過(guò)安全性、耐受性等目標來(lái)尋找最佳劑量的藥物，但Dynacure還在探索分析DYN101的多個(gè)功效領(lǐng)域。

       目前，在“ Unite-CNM”的1/2期研究中，Dynacure宣布已有首位CNM患者使用DYN101。首位患者用藥一個(gè)月后，2020年4月2日，Dynacure宣布獲得了C輪融資，以繼續推進(jìn)該試驗。

國內罕見(jiàn)病市場(chǎng)情況

       長(cháng)時(shí)間以來(lái)，中國沒(méi)有建立罕見(jiàn)病種類(lèi)的統計數據和病種目錄，也無(wú)明確的罕見(jiàn)病用藥定義，所以在罕見(jiàn)病領(lǐng)域藥物的注冊生產(chǎn)上并未有快速發(fā)展。自2018年起，我國陸續出臺相關(guān)政策支持罕見(jiàn)病用藥的研發(fā)，加速了相關(guān)藥物的研究進(jìn)程。

       2018年5月，國家衛生健康委、科技部、工信部等五部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了《第1批罕見(jiàn)病目錄》，121種疾病被列入罕見(jiàn)病目錄，加強國家對罕見(jiàn)病的管理；2019年2月，國家決定對頭批21個(gè)罕見(jiàn)病藥品和4個(gè)原料藥實(shí)行降稅優(yōu)惠。

       如今，我國政府已出臺了罕見(jiàn)病藥物領(lǐng)域降低罕見(jiàn)病用藥進(jìn)口關(guān)稅、加速罕見(jiàn)病用藥審評審批、將罕見(jiàn)病用藥納入醫保等政策。多項政策的落實(shí)，極大地改善了罕見(jiàn)病患者“病無(wú)所醫、醫無(wú)所藥、藥無(wú)所保”的窘境，鼓舞了國內藥企的信心，促使了更多藥企加大對罕見(jiàn)藥的研發(fā)投入。

       目前，我國已誕生了北?？党?、應諾醫藥、北京科信必成等罕見(jiàn)病用藥研發(fā)企業(yè)。其中，北?？党山⒘酥袊币?jiàn)病藥物研發(fā)與商業(yè)一體化平臺，通過(guò)引進(jìn)國外技術(shù)、自主創(chuàng )新等方式推動(dòng)了罕見(jiàn)病用藥在中國上市。