新聞事件
今天賽諾菲和再生元公布了其IL-6受體抗體Kevzara的一個(gè)二三期臨床中期分析結果。雖然在兩個(gè)劑量（200、400毫克）在兩類(lèi)患者（重癥、危重）顯著(zhù)降低生物標記CRP、達到試驗一級終點(diǎn)，但未能顯示改善預后。高劑量、危重患者雖然預后區分沒(méi)有達到統計顯著(zhù)，但顯示一定數字上的改善。根據這個(gè)中期分析，Kevzara的三期試驗將只使用高劑量、只入組危重患者。今天法國科學(xué)家也公布了一個(gè)IL-6抗體Actemra治療新冠的一個(gè)雙盲對照試驗結果，聲稱(chēng)Actemra顯著(zhù)改善預后。但因為沒(méi)有具體數據、該文章尚未通過(guò)同行評議，業(yè)界普遍認為需要等待詳細結果。
藥源解析
重癥新冠患者IL-6水平升高是個(gè)很早就觀(guān)測到的現象，最近希臘科學(xué)家研究顯示3/4新冠重癥患者的免疫失調是因為IL-6水平過(guò)高。因為IL-6抗體在自身免疫疾病和CAR-T療法造成的細胞因子風(fēng)暴（CRS）中能有效降低死亡率，所以很快就有人使用IL-6通路藥物治療重癥新冠。早期中國一個(gè)非對照試驗說(shuō)Actemra在重癥患者效果很好，但今天賽諾菲/再生元類(lèi)似藥物在類(lèi)似人群的對照試驗中無(wú)效。再生元的研發(fā)總監Yancopoulos說(shuō)“When you try everything under the kitchen sink, most of the time it’s not going to deliver the results that you want, no matter what the small 20-patient or 30-patient studies say” 。老藥新用畢竟不是有的放矢的針對性療法，這些藥物本來(lái)就不是為新冠優(yōu)化的。
一個(gè)可能是阻斷IL-6、IL-6R可能有細微的區別。IL-6受體主要在免疫細胞表達，但游離后如果與IL6結合會(huì )與一個(gè)叫做gp130的廣泛表達膜蛋白形成功能復合物、造成更廣泛影響。在多數細胞IL-6、IL-6R抗體都能阻斷這些過(guò)程，但是在某些T細胞上的復合物只有IL-6R抗體才能阻斷，這可能是Actemra、Kevzara療效不同的原因。從公司高層的口氣聽(tīng)再生元對Kevzara前景不太看好，更多希望寄托在正在開(kāi)發(fā)的S蛋白抗體新藥上面。
CRS是個(gè)高度復雜的疾病，可以理解成大樓開(kāi)始倒塌、這個(gè)時(shí)候再治療難度很大。雖然IL-6抗體在CAR-T和兒童關(guān)節炎導致CRS有明顯療效，但在這些疾病中IL6水平比新冠感染高要。尤其CAR-T的CRS可能要高一兩個(gè)數量級，所以原羅氏PD-L1開(kāi)發(fā)負責人Dan Chen一直認為新冠的IL-6還不能算CRS。IL-6抗體在一類(lèi)罕見(jiàn)T細胞變異導致的免疫增強疾病HLH的治療中并無(wú)療效。HLH因為T(mén)細胞變異無(wú)法分泌殺傷物質(zhì)所以處于免疫抑制狀態(tài)，而新冠感染一個(gè)突出特征是早期干擾素分泌不足、比干擾素分泌已經(jīng)很低的非典病毒還要低。所以有人認為新冠CRS一方面處于相對免疫抑制狀態(tài)、另一方面又有嚴重炎癥，所以更像HLH、因此IL-6抑制劑用途有限。今天這個(gè)試驗CRP水平顯著(zhù)下降但未能轉化成疾病改善也說(shuō)明天然免疫系統應答不力可能是比后天免疫應答過(guò)度是更嚴重問(wèn)題。
雖然病毒是同一個(gè)病毒，但多數患者可以自己康復、所以調節患者自身免疫功能表面上看是一個(gè)不錯的治療策略。但如Yogi Berra所言理論上講理論與實(shí)踐沒(méi)有區別，但實(shí)踐上區別是大大的。除了干擾素在乙肝、丙肝的應用，增強自身免疫功能藥物在治療病毒感染進(jìn)展非常緩慢。急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）是新冠的主要癥狀，多年來(lái)制藥界在其它因素導致的ARDS藥物開(kāi)發(fā)上也是毫無(wú)建樹(shù)。另一個(gè)常見(jiàn)的CRS癥狀是細菌感染造成的敗血癥，雖然業(yè)界強攻多年但百戰百敗。從新冠的這幾個(gè)主要方面看制藥業(yè)的技術(shù)尚沒(méi)達到可以做到借力打力的水平，期望IL-6通路抑制劑能顯著(zhù)改善預后可能本來(lái)就有點(diǎn)不切實(shí)際。直接抑制病毒復制的蛋白酶抑制劑、阻止病毒進(jìn)入細胞的ACE2融合蛋白、S蛋白抗體可能是更直接、更可靠的療法，但這需要更長(cháng)時(shí)間開(kāi)發(fā)。
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