一、間充質(zhì)干細胞概述

       干細胞

       干細胞(stem cell)是一類(lèi)結構和功能未特化、具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的原始細胞群體，廣泛存在于機體各組織器官中，如骨髓、外周血、早期胚胎以及成年組織中。人體有220余種細胞，它們通過(guò)有機整合形成復雜的組織和器官，各有其特定功能，如心肌細胞的收縮功能、神經(jīng)細胞的信息傳遞功能等。干細胞是這些細胞的祖細胞，醫學(xué)界也稱(chēng)其為“萬(wàn)用細胞”。以骨髓間充質(zhì)干細胞為例，其在體內或體外特定的誘導條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內皮等多種組織細胞。

圖：干細胞形態(tài)與分化潛能 （資料來(lái)源：公開(kāi)資料）

       根據細胞來(lái)源和細胞發(fā)育階段，可以分為胚胎干細胞（Embryonic stem cell,ESC）和成體干細胞（Adult stem cell,ASC）。ESC是由胚胎內細胞團或原始生殖細胞經(jīng)體外培養篩選出的細胞，具有體外培養無(wú)限增殖、自我更新和多向分化的特性，并保持著(zhù)高端粒酶活性和正常細胞信號傳導途徑，可快速增殖。ASC是存在于發(fā)育成熟個(gè)體內已分化組織中的未分化細胞，具有自我更新能力并能分化為其所在組織起源的所有細胞類(lèi)型，有造血干細胞、神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞等多種類(lèi)型。

       研究表明，ASC不僅能分化為特定譜系細胞，還能分化成為在發(fā)育上無(wú)關(guān)的其他譜系細胞，這提示ASC具有較大的分化潛能，可在組織修復等多種疾病的治療中發(fā)揮重要的作用。一般認為，ESC具有全能分化能力，可分化成各種組織和器官，而ASC只具有特異的定向分化能力，但誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPS）的研究進(jìn)展改變了這一觀(guān)點(diǎn)，ASC在一定的誘導條件下，可以具有ESC的全能性。

圖：干細胞根據發(fā)育階段分類(lèi) （資料來(lái)源：公開(kāi)資料）

       根據分化潛能，可分為全能干細胞（Totipotent stem cell,TSC）、多能干細胞（Pluripotential stem cell,HSC）和專(zhuān)能干細胞（Unipotent stem cell, USC）。

       全能干細胞（如胚胎干細胞）可分化成為機體的任何細胞，分化潛力最大，是研究組織發(fā)生、器官功能修復的最佳材料，然而在其應用上存在問(wèn)題，如可能會(huì )形成胚胎瘤及社會(huì )倫理問(wèn)題。

       多能干細胞具有多向分化潛能，是目前國內外研究的重點(diǎn)，尤其間充質(zhì)干細胞是目前為止科學(xué)研究與臨床應用最多的干細胞。

       專(zhuān)能干細胞（Unipotent stem cell, USC），是具有定向分化能力的干細胞，一般情況下只能定向分化為某一類(lèi)型的細胞，如神經(jīng)干細胞（Nerve stem cell, NSC）。由于胚胎發(fā)育到原腸胚以后，組織器官都已經(jīng)初步分化，所以原腸胚以后的干細胞就只能是專(zhuān)能干細胞了。另外，胎兒臍帶或者成人骨髓中的有些細胞也屬于專(zhuān)能干細胞，分化能力有限，但是具有自我更新能力，與高度分化的非干細胞不同。

圖：干細胞根據分化潛能分類(lèi) （資料來(lái)源：公開(kāi)資料）

       間充質(zhì)干細胞

       2006年，國際細胞治療協(xié)會(huì )（ISCT）規范了間充質(zhì)干細胞的定義。只有同時(shí)符合以下三個(gè)標準的細胞，才能稱(chēng)之為間充質(zhì)干細胞：①貼壁生長(cháng)；②細胞表面表達一些特異性抗原（標記物）；③具有向脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞分化的能力。

       間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞（Mesenchymal stromal/stem cells，MSCs）來(lái)源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，屬于多能干細胞，具有多向分化潛能，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝、心肌、內皮等多種組織細胞，主要存在于全身結締組織和器官基質(zhì)中，以骨髓組織中含量最多。

       間充質(zhì)干細胞在經(jīng)過(guò)連續傳代和冷凍保存之后，仍具有多向分化和自我復制的潛能。研究表明人骨髓MSCs可在體外傳代40代以上仍保持干細胞特性。骨髓間充質(zhì)干細胞大小與形狀具有異質(zhì)性，有三極形、長(cháng)梭形、小圓形、短梭形和扁平形態(tài)。

       目前，關(guān)于MSCs的干性與基質(zhì)性之爭已經(jīng)較少討論。自1960年代以來(lái)，有關(guān)其增殖和分化能力的數據逐漸積累，支持了間充質(zhì)基質(zhì)/干細胞（MSCs）的“干性”，并在2000年左右達到峰值。此后，支持MSCs“基質(zhì)性”的證據逐漸增加，我們將基于組織支持功能（例如造血干細胞支持功能）的定義為“基質(zhì)性”，這涉及多種生長(cháng)因子、趨化因子、細胞因子和細胞外囊泡等內容。

圖：MSCs的形態(tài) （資料來(lái)源：Stem Cells Translational Medicine）
 

圖：MSCs的干性與基質(zhì)性 （資料來(lái)源：Stem Cells Translational Medicine）

       與其他干細胞相比，MSCs具有易獲取、易體外培養、長(cháng)期傳代穩定性、低免疫原性、組織修復能力強等優(yōu)勢。此外，MSCs來(lái)自于成年的細胞，甚至可以從患者自身體內獲得，而非胚胎或胎兒干細胞，因而不涉及道德和倫理學(xué)的問(wèn)題。

表：幾種干細胞對比 （資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理）

       骨髓間充質(zhì)干細胞是中胚層發(fā)育的早期細胞，是骨髓中除了造血干細胞之外的另一類(lèi)干細胞，其具有干細胞的共性，即自我更新及多向分化能力，呈成纖維細胞樣生長(cháng)，可以分化為造血基質(zhì)細胞，還可以分化為許多造血以外的組織，如向成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、肌腱細胞、心肌細胞、內皮細胞、肝及膽道上皮細胞、肺上皮細胞等中胚層細胞分化，同時(shí)又有向外胚層的神經(jīng)元細胞和內胚層的肝卵圓細胞分化的潛力。

       多項研究表明，把骨髓MSCs植入體內，可向多種造血以外的組織如肺、骨、軟骨、皮膚等處定位并分化為相應的組織細胞。骨髓間充質(zhì)干細胞體外培養時(shí)呈成纖維樣集落形成單位，并貼壁生長(cháng)，進(jìn)一步分析細胞周期發(fā)現培養的MSCs中約10%處于活躍的復制期（S+G2+M期），其余絕大部分細胞停滯在G0/G1期，盡管到目前為止還不能確定細胞周期中每一期的檢測點(diǎn)和長(cháng)短，但高比例的G0/G1期說(shuō)明細胞具有高度分化潛能。值得注意的是，不同來(lái)源的MSCs具有相同的核心屬性，但亦有區別。

表：不同來(lái)源MSC比較 （資料來(lái)源：Stem Cells Translational Medicine）

注：BM-MSC：骨髓間充質(zhì)干細胞；AT-MSC：脂肪間充質(zhì)干細胞；UC-MSC：臍帶間充質(zhì)干細胞；DPSC：牙髓干細胞；eMSC：子宮內膜間充質(zhì)干細胞
 

二、間充質(zhì)干細胞的應用與治療

       MSCs功能較多，應用廣泛，主要功能是進(jìn)行細胞移植治療，亦可作為一種理想的靶細胞用于基因治療，同時(shí)在生物組織工程和免疫治療中也有一定的應用。近些年MSCs被大量應用于實(shí)驗和臨床研究中，已有大量研究揭示了它在心血管、神經(jīng)系統、運動(dòng)系統、消化系統、自身免疫病、血液系統、泌尿系統、眼科、骨科等系統疾病的診斷和治療上的應用價(jià)值。

表：基于msc的細胞治療中常見(jiàn)疾病的百分比分析 （資料來(lái)源：Stem Cell Investigation）

       MSCs移植治療的機制比較復雜，包括歸巢、組織修復和再生、免疫調節、抗炎、抗凋亡、促血管生成、免疫細胞激活、抗菌等各種機制交叉作用。對于免疫疾病以及心腦血管疾病等適應癥，MSC療法普遍被認為主要通過(guò)旁分泌或細胞間之間相互作用的形式，發(fā)揮免疫抑制功能或降低纖維化，促進(jìn)血管及組織再生。

圖：骨髓間充質(zhì)干細胞的治療機制綜述 （資料來(lái)源：Stem Cell Investigation）
 

三、干細胞治療行業(yè)現狀

       干細胞治療的千億市場(chǎng)

       由于具備強大的復制、分化特性以及有效的調控機制，干細胞能定向分化成一種或者多種不同細胞組織，被廣泛應用于疾病治療、器官移植、生物修復以及醫學(xué)美容等領(lǐng)域。整個(gè)干細胞市場(chǎng)規模巨大，根據Market Research和Transparency Market Research研究顯示，2020年全球市場(chǎng)預計超過(guò)1700億美元；從市場(chǎng)分布來(lái)看，北美是全球最大的干細胞市場(chǎng)，西歐和亞太的市場(chǎng)占比分別為38%和17%。據前瞻產(chǎn)業(yè)研究院數據顯示，2020年我國干細胞治療產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)規模將超1400億元，年復合增長(cháng)率超過(guò)30%。

圖：2010-2018年全球干細胞治療市場(chǎng)規模

資料來(lái)源：Market Research，Transparency Market Research，火石創(chuàng )造
 

圖：全球不同地區市場(chǎng)占比

資料來(lái)源：Transparency
 

圖：2010-2024年中國干細胞治療市場(chǎng)規模

資料來(lái)源：Market Research，Transparency Market Research，火石創(chuàng )造

       政策、技術(shù)與需求驅動(dòng)我國干細胞行業(yè)發(fā)展

       全球干細胞產(chǎn)業(yè)政策松緊不一，北美、歐洲較為活躍。美國自?shī)W巴馬登臺一個(gè)月就放開(kāi)了胚胎干細胞研究，FDA設立了快速審批通道，鼓勵臨床醫學(xué)家快速占領(lǐng)干細胞臨床治療的制高點(diǎn)，跨國企業(yè)加大投入紛紛布局干細胞產(chǎn)業(yè)鏈。2015 年之后，我國在政策上加大支持力度，從規范監管、技術(shù)支持以及資金三個(gè)方面促進(jìn)行業(yè)的發(fā)展；在技術(shù)上，干細胞一直處于研究熱點(diǎn)，不斷取得突破；需求推動(dòng)是干細胞行業(yè)發(fā)展的根本原因，白血病、艾滋病、糖尿病等一系列醫學(xué)難題有望通過(guò)干細胞的臨床應用得到解決。

       近年來(lái)，國家干細胞產(chǎn)業(yè)支持政策不斷升級，干細胞臨床應用將步入高速規范發(fā)展期，具體政策見(jiàn)下表。在監管模式上采用“雙軌制”，即根據產(chǎn)品的屬性以“第三類(lèi)醫療技術(shù)”或者“新藥”的名義申報進(jìn)入臨床試驗。“第三類(lèi)醫療技術(shù)”主要針對自體成體干細胞、供受者一對一的異體成體干細胞，由衛健委負責管理；“新藥”主要針對一供體對應兩個(gè)以上受體的成體干細胞，由NMPA負責管理。

       全球研發(fā)暗潮涌動(dòng)，奇點(diǎn)突破在即，我國研究水平世界領(lǐng)先。技術(shù)創(chuàng )新是干細胞行業(yè)發(fā)展的核心驅動(dòng)力，是改變國內中下游產(chǎn)業(yè)鏈薄弱現狀的主要途徑，全球都在通過(guò)多種方式進(jìn)行干細胞及相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)，積極轉化干細胞研究成果。

       2016年，中國公布首批30家干細胞臨床研究機構，2019年起干細胞臨床研究機構與項目備案將實(shí)行動(dòng)態(tài)管理，截止到2019年9月，國家批準干細胞臨床治療研究醫院增至106家，軍隊系統的醫院批準的共12家，一共118家機構；備案項目增至62個(gè)，文獻研究專(zhuān)利申請不斷增長(cháng)。截止到2020年3月，在 ClinicalTrial.gov 上注冊的干細胞相關(guān)臨床研究已達5432項，其中中國有469項，較多開(kāi)展的城市為廣州、 北京、上海。

       隨著(zhù)干細胞技術(shù)的飛速進(jìn)展，我們在中國境內展開(kāi)試驗的申請人中也看到了世界藥企巨頭的身影，包括拜耳、新基、葛蘭素史克、輝瑞等。在諸多疾病領(lǐng)域，中國也獲得了進(jìn)展，如干細胞治療骨關(guān)節炎、糖尿病足、急性心肌缺血、地中海貧血、帕金森癥等。但受限于政策，目前國內干細胞產(chǎn)業(yè)鏈短期的現金收入只有存儲這一個(gè)環(huán)節。

       當前干細胞的基礎研究領(lǐng)域主要在以下幾個(gè)方面：細胞重編程研究、干細胞自我更新及多能性維持的機理研究、新型的多能干細胞研究和干細胞定向誘導分化及其調控機制研究。

       干細胞產(chǎn)業(yè)鏈：上游成熟，中下游應用是未來(lái)主要看點(diǎn)

       干細胞產(chǎn)業(yè)鏈主要分為：上游（干細胞采集與存儲）、中游（干細胞增殖及干細胞新藥研發(fā)）及下游（干細胞治療）。

       高技術(shù)壁壘使得國內的干細胞行業(yè)發(fā)展緩慢，與領(lǐng)先的歐美國家相比，國內干細胞屬于新興產(chǎn)業(yè)，市場(chǎng)競爭格局較分散，產(chǎn)業(yè)成熟度較低，無(wú)明顯龍頭企業(yè)。國外已有十余種干細胞治療產(chǎn)品上市，而國內相對較為落后，企業(yè)大多數集中在上游存儲行業(yè)，中下游研究與應用也在加速進(jìn)行，但是還未完成臨床轉化，處于發(fā)展初期仍在積累。

       產(chǎn)業(yè)鏈上游是指干細胞的采集和存儲業(yè)務(wù)，是目前最主要、最成熟的干細胞領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化項目，主要是臍帶血庫，臍血庫分為公共庫和私人庫，公共庫有牌照限制（目前我國10個(gè)省份有公共庫），而私人庫則沒(méi)有牌照限制。

       主要采集對象包括臍帶血干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞、脂肪肝細胞、羊膜等干細胞物質(zhì)，其中臍帶血干細胞的采集存儲是目前最主要的方向（臍血干細胞不能增殖，含量?jì)H可供5歲以下的小孩使用）。

       該產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節所需的技術(shù)要求不高，準入門(mén)檻不高，發(fā)展較成熟，毛利較高。根據智研咨詢(xún)數據，2018年全球干細胞存儲規模達到181.6億美元；但目前我國干細胞整體存儲率不到1%，跟發(fā)達國家的10%-15%相比差距較大，國內存儲市場(chǎng)空間還很廣闊，按照每年1500萬(wàn)新生兒計算，未來(lái)存儲比例比照發(fā)達國家最少的10%，根據國內臍血庫存儲費用約為2萬(wàn)（20年*1000元/年），對應300億的市場(chǎng)規模。

圖：2013-2018年全球干細胞存儲市場(chǎng)規模

資料來(lái)源：智研咨詢(xún)
 

資料來(lái)源：公開(kāi)資料

       國內干細胞現有上市公司仍以?xún)Υ鏄I(yè)務(wù)為主，干細胞存儲是目前主要商業(yè)模式。上游干細胞存儲領(lǐng)域以中源協(xié)和、南京新百、金衛醫療等企業(yè)為主，其余較分散。未來(lái)上游產(chǎn)業(yè)發(fā)展將在現有干細胞儲存庫的基礎上延伸，增多存儲細胞種類(lèi)，同時(shí)以干細胞存儲為單一業(yè)務(wù)的企業(yè)極有可能被并購整合。

       產(chǎn)業(yè)鏈中游是干細胞增殖以及干細胞制劑的新藥研發(fā)，一般指干細胞提取、增殖并進(jìn)一步制作成可供臨床應用的制劑或者藥品，技術(shù)壁壘較高，潛力巨大。目前全球有十余種干細胞產(chǎn)品上市，其中半數以上細胞來(lái)源為間充質(zhì)干細胞，另有眾多產(chǎn)品處于在研階段。我國干細胞藥物研發(fā)尚處早期，但在間充質(zhì)干細胞等臨床應用領(lǐng)域都有較為深入的研究，但由于前期在該領(lǐng)域缺乏相對應的政策，導致臨床轉化相對落后，至今尚無(wú)正式批準的商業(yè)化產(chǎn)品。

表：目前已上市主要干細胞產(chǎn)品 （數據來(lái)源：醫麥客）

       截止2020年2月，CDE共受理了12家企業(yè)申報的13項干細胞研究型新藥申請，共批準6項。其中九芝堂美科IND獲批，是CDE批準的第一項使用進(jìn)口干細胞進(jìn)行的臨床試驗，第一項使用骨髓來(lái)源間充質(zhì)干細胞進(jìn)行的臨床試驗，也是第一項使用干細胞治療神經(jīng)系統大適應癥的臨床試驗。

數據來(lái)源：醫麥客

       產(chǎn)業(yè)鏈下游主要是醫療級和消費級應用，醫療級的應用指的是醫學(xué)上的應用，例如多種疾病治療；消費級應用主要在美容領(lǐng)域，例如抗衰老產(chǎn)品等。

       干細胞能夠治療的疾病范圍十分廣泛，而且以干細胞為核心的再生醫學(xué)是繼常規藥物、手術(shù)治療后的另一種有效治療途徑，推動(dòng)醫學(xué)改革，治療以醫院為主體，如武警總醫院干細胞移植治療中心、天壇普華醫院等。另外還有下游企業(yè)為醫院提供干細胞治療技術(shù)來(lái)盈利，如北科生物，成立前5年累計治療病例已達10000例，已經(jīng)成為世界著(zhù)名的五大干細胞治療中心之一。目前為止，除造血干細胞治療血液疾病外，尚未有任何一家醫療機構的干細胞治療得到監管部門(mén)的受理或審評。開(kāi)展干細胞臨床應用的醫院，均屬于試驗性臨床研究。

       消費級應用主要集中在抗衰老領(lǐng)域，干細胞減少是人體衰老的主要原因之一，可以利用干細胞技術(shù)替換更新衰老死亡細胞，激活細胞功能，延緩衰老，因此干細胞抗衰老以其安全性、可行性及有效性迅速獲得市場(chǎng)青睞，干細胞抗衰老行業(yè)表現出強大的市場(chǎng)發(fā)展潛力。根據 Global Industry Analysts、Transparency Market Research 及 Fung Business Intelligence Centre 的研究數據，預計2020年全球抗衰老市場(chǎng)銷(xiāo)售將達到2000億美元，2020年我國抗衰老市場(chǎng)規模超過(guò)500億元。

圖：干細胞治療適應癥分布 （資料來(lái)源：廣證恒生）
 

四、干細胞治療相關(guān)企業(yè)

       國際巨頭

       Osiris Therapeutics

       Osiris Therapeutics公司于1992年在美國馬里蘭州成立，2006年在納斯達克上市，股票簡(jiǎn)稱(chēng)OSIR，2019年4月退市。技術(shù)源于凱斯西儲大學(xué)Arnold Caplan教授領(lǐng)導的研究小組開(kāi)發(fā)的干細胞技術(shù)，其核心技術(shù)是通過(guò)干細胞療法再生組織或者抗炎。

       OSIR已經(jīng)開(kāi)發(fā)出兩種相對成熟的干細胞產(chǎn)品。Prochymal：世界首個(gè)獲批上市的人造干細胞藥物。Chondrogen主要用于治療關(guān)節炎類(lèi)疾病。干細胞生物制劑方面，公司擁有Grafix，Cartiform、GrafixPL、Stravix和Bio五種產(chǎn)品：Grafix是Osiris公司的重要產(chǎn)品之一，主要應用于創(chuàng )傷護理領(lǐng)域。Cartiform是Osiris在運動(dòng)醫學(xué)領(lǐng)域的產(chǎn)品，它是一種冷凍的軟骨異體移植物。Bio是整形外科的產(chǎn)品，主要針對的是整形外科領(lǐng)域中的骨傷問(wèn)題。

圖：Osiris 公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：藥智數據庫）

       StemCells

       StemCells公司成立于1988年，是美國一家從事干細胞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的公司，重點(diǎn)關(guān)注中樞神經(jīng)系統疾病、肝 臟疾病以及胰 腺疾病的干細胞治療方法。該公司著(zhù)名的干細胞技術(shù)是從成人腦組織中獲取人類(lèi)神經(jīng)干細胞，該項技術(shù)處于世界領(lǐng)先水平。StemCells公司于2009年收購了英國的Stem Cell Science公司，鞏固了該公司在人類(lèi)神經(jīng)干細胞技術(shù)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，并把公司的技術(shù)拓寬到藥物開(kāi)發(fā)和篩選的細胞水平研究領(lǐng)域。目前公司擁有超過(guò)40項美國專(zhuān)利，在全世界有超過(guò)170項專(zhuān)利。公司較成熟的產(chǎn)品 HuCNS-SC 是從胎兒腦部分離的神經(jīng)干細胞，臨床前試驗已證實(shí)HuCNS-SC 對治療神經(jīng)系統疾病有顯著(zhù)療效并且未發(fā)現副作用。

圖：StemCells公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：藥智數據庫）

       Bioheart

       Bioheart公司創(chuàng )建于1999年，公司主要研究開(kāi)發(fā)有效的細胞療法，致力于修復心臟損傷的干細胞治療。該公司還擁有智能設備，能夠對心臟衰竭和其他心血管疾病進(jìn)行監測。Myo Cell 是一種肌肉干細胞，是 Bioheart 公司的支柱產(chǎn)品，能夠在病人發(fā)生嚴重心臟損傷幾個(gè)月或幾年后，改善其心臟功能，已經(jīng)于2009 年7 月獲得了 FDA 的批準，進(jìn)行臨床試驗治療嚴重的心臟慢性衰竭Adipo Cell 源于病人自身的脂肪組織，治療充血性心臟衰竭。MyoCath 是公司研制的專(zhuān)門(mén)用于將干細胞產(chǎn)品 MyoCell 轉運到心肌組織的一次性注射器，是目前大部分臨床試驗應用的運輸裝臵。

圖：Bioheart公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：藥智數據庫）

       Mesoblast

       Mesoblast成立于2004年， 總部位于澳大利亞墨爾本，是一家全球領(lǐng)先的、開(kāi)發(fā)以細胞為基礎的再生治療產(chǎn)品的生物技術(shù)公司，于 2004 年在澳交所上市，隨后又于2015 年在美國納斯達克上市，發(fā)行美國存托憑證。2018年7月天士力（600535）宣布認購其2000萬(wàn)美元的普通股，并引進(jìn)其兩款分別處于FDA臨床Ⅲ期及Ⅱ期試驗的干細胞產(chǎn)品——MPC-150-IM用于治療充血性心力衰竭， MPC-25-IC用于治療急性心肌梗死。

       Mesoblast憑借其專(zhuān)有的“間質(zhì)系成人干細胞(MLC)以及間充質(zhì)前體干細胞（MPC）成人干細胞技術(shù)平臺”開(kāi)發(fā)了一系列臨床上方便使用的異體干細胞治療產(chǎn)品。這些產(chǎn)品的特點(diǎn)是無(wú)需組織配型，無(wú)排異反應，可以隨時(shí)用于治療臨床上尚未滿(mǎn)足的需求，包括心臟疾病、風(fēng)濕免疫病、代謝性疾病、脊柱等退行性疾病，以及與腫瘤和血液病治療相關(guān)的免疫性疾病等。

圖：Mesoblast公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Athersys

       Athersys創(chuàng )立于1995年，總部位于美國俄亥俄州Cleveland，2007年在納斯達克上市。該公司專(zhuān)注于干細胞和再生醫學(xué)領(lǐng)域，領(lǐng)先產(chǎn)品MultiStem是來(lái)自于異體骨髓的多能成體干細胞（MAPC）。MultiStem已于2017年獲美國FDA批準用于治療I型粘多糖貯多癥（MPS-I），其他開(kāi)發(fā)中的適應癥包括出血性中風(fēng)、創(chuàng )傷性腦損傷、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征及創(chuàng )傷。目前，MultiStem重點(diǎn)拓展的適應癥是出血性中風(fēng)。

       MultiStem是目前唯一一項獲得美國FDA快速通道指定的急性呼吸窘迫綜合征的療法，因此也被認為與新冠肺炎的治療高度相關(guān)。2020年美國生物醫學(xué)高級研究與開(kāi)發(fā)局（BARDA）將MultiStem評價(jià)為與治療COVID-19高度相關(guān)的療法。

圖：Athersys公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Stemedica

       Stemedica成立于2005年，位于圣地亞哥，是美國為數不多的幾家被FDA認證可以進(jìn)行干細胞藥物試驗的生物公司之一，也是世界上少數能夠生產(chǎn)包括人骨髓間充質(zhì)干細胞和人神經(jīng)干細胞兩種干細胞的公司，同時(shí)是美國第一家批獲進(jìn)行阿爾茨海默癥臨床試驗的公司。公司目前已經(jīng)有6個(gè)臨床試驗獲得FDA批準。已經(jīng)建立具備自主知識產(chǎn)權的、通過(guò)美國FDA cGMP認證的干細胞生產(chǎn)平臺。該平臺在保證干細胞質(zhì)量的前提下，實(shí)現了干細胞生產(chǎn)過(guò)程的規?；?、標準化和可追溯性，達到了前所未有的干細胞擴增效率。公司擁有16個(gè)適應癥，其中6個(gè)適應癥在美國開(kāi)展，已進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期臨床階段。

圖：Stemedica公司干細胞藥品的臨床試驗進(jìn)度 （資料來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       國內企業(yè)

       隨著(zhù)干細胞行業(yè)的政策、技術(shù)、需求、人才和資金等各要素的支持，各大公司加速布局干細胞中下游，致力于干細胞技術(shù)研究以及干細胞產(chǎn)品的應用，各環(huán)節玩家眾多，下圖列舉部分企業(yè)。

圖：中國干細胞行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈圖譜 （資料來(lái)源：火石創(chuàng )造、公開(kāi)資料）
 

五、寫(xiě)在最后

       政策：政策轉暖，干細胞發(fā)展駛入快車(chē)道

       我國對干細胞技術(shù)非常重視，在上世紀90年代初就制定了《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》等一系列規范文件來(lái)促進(jìn)干細胞研究及臨床產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。但在2012年，政策收緊，為促進(jìn)干細胞治療技術(shù)科學(xué)、有序地發(fā)展，規范干細胞臨床研究和應用行為，整頓干細胞治療工作，國家衛計委發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，叫停正在開(kāi)展的未經(jīng)批準的干細胞臨床研究和應用項目。2015年之后，干細胞研究在國內外多重催化劑“共振”下，國家出臺一系列支持政策，干細胞產(chǎn)業(yè)駛入快車(chē)道。

       技術(shù)：全球研發(fā)暗潮涌動(dòng)，奇點(diǎn)突破在即

       技術(shù)創(chuàng )新是干細胞行業(yè)發(fā)展的核心驅動(dòng)力，近年來(lái)干細胞治療技術(shù)已經(jīng)在心血管系統疾病、糖尿病、退行性疾病、自身免疫性疾病等重大疾病中取得了重大突破，全球已有十余款干細胞藥物/療法獲批上市。中國在干細胞技術(shù)水平世界領(lǐng)先，截止到2020年3月，在 ClinicalTrial.gov 上注冊的干細胞相關(guān)臨床研究已達5432項，其中中國有469項。在諸多疾病領(lǐng)域，中國取得飛速發(fā)展，如干細胞治療骨關(guān)節炎、糖尿病足、急性心肌缺血、地中海貧血、帕金森癥等。隨著(zhù)研究水平與研究機構/研發(fā)人員的同步提升，可以預見(jiàn)未來(lái)國內干細胞基礎研究將持續突破，研發(fā)成果將不斷轉化。

       細胞：間充質(zhì)干細胞化解安全和倫理問(wèn)題，推動(dòng)干細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展

       干細胞研究走向臨床應用的最后一公里，但安全性、有效性及倫理道德問(wèn)題一直阻礙著(zhù)干細胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，胚胎干細胞的強致瘤性和倫理問(wèn)題，以及IPS的遺傳風(fēng)險和較強致瘤風(fēng)險推動(dòng)間充質(zhì)干細胞的廣闊前景。間充質(zhì)干細胞已經(jīng)成為繼造血干細胞之后，進(jìn)入臨床應用的成體干細胞，其安全性和有效性均非常突出，多方證實(shí)了其在體內應用不存在致瘤性，因為在個(gè)體中來(lái)源廣泛（可以取自脂肪、骨髓、血液等等），自體應用的間充質(zhì)干細胞不存在免疫排斥以及不引入外源性的基因，并避免細胞伴隨病毒的感染，即克服安全性和倫理性難題。MSCs已成為臨床應用研究的寵兒，也推動(dòng)干細胞治療產(chǎn)業(yè)繼續壯大。

       獲得更高品質(zhì)的細胞是MSCs治療的關(guān)鍵。干細胞治療的挑戰在于干細胞產(chǎn)品十分復雜，細胞來(lái)源和生產(chǎn)工藝的差異對干細胞的質(zhì)量和治療效果的影響很大，這也是之前眾多干細胞治療臨床試驗結果不理想的主要原因。移植后的細胞存活是MSCs治療成功的重中之重，研究表明，低氧預處理可以以有效模擬體內微環(huán)境，有助于維持間充質(zhì)干細胞的增殖、分化、代謝平衡等生理過(guò)程，比正常細胞更快進(jìn)入細胞周期，更早開(kāi)始體外細胞分裂。此外，低氧預處理通過(guò)維持體外能量代謝顯著(zhù)減少細胞損傷，促進(jìn)間充質(zhì)干細胞增殖。Stemedica在其位于加洲的cGMP設施中開(kāi)發(fā)了臨床級別的細胞生產(chǎn)平臺BioSmartTM，在低氧（5%O2）條件下生產(chǎn)缺血耐受人BM-MSC(ithMSC) 和缺血耐受人神經(jīng)干細胞（ithNSC），產(chǎn)品性能優(yōu)于常氧條件下培養的干細胞。

       產(chǎn)業(yè)鏈：近看存儲，遠看應用，核心壁壘在研發(fā)生產(chǎn)與商業(yè)化

       近看存儲。產(chǎn)業(yè)鏈上，上游的干細胞存儲是目前最主要、最成熟的干細胞領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)化項目，也是國家認可收費的項目。該產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節所需的技術(shù)要求不高，準入門(mén)檻不高，未來(lái)具有規模優(yōu)勢、規范化管理水平和技術(shù)優(yōu)勢能夠帶來(lái)存儲質(zhì)量更高的企業(yè)比較有前景，目前已有多家上市公司布局，如南京新百、中源協(xié)和。

       遠看應用。干細胞治療市場(chǎng)首要看適應癥的潛在市場(chǎng)，從全球疾病數據和人口趨勢來(lái)看，神經(jīng)系統疾病、心血管疾病、糖尿病、皮膚病、骨病、醫美等的潛在市場(chǎng)規模極大，研發(fā)管線(xiàn)覆蓋這些適應癥的企業(yè)更有投資價(jià)值。Stemedica擁有16個(gè)適應癥，覆蓋心血管疾病、神經(jīng)系統疾病、骨科疾病、糖尿病、自身免疫病、皮膚疾病、醫美和抗衰老等適應癥，其中6個(gè)適應癥已進(jìn)入1期、2期臨床階段。

       核心壁壘在研發(fā)生產(chǎn)與商業(yè)運營(yíng)。干細胞來(lái)源復雜，制備工藝及質(zhì)量控制指標不盡相同，在體外培養、擴增的穩定性和安全性、質(zhì)量標準檢測技術(shù)、產(chǎn)品純度上仍存在一些問(wèn)題有待解決和完善。另外干細胞本身存在異常分化、免疫排斥、擴增和傳代過(guò)程中可能產(chǎn)生的基因變異及細胞功能改變等問(wèn)題，也導致了干細胞在治療過(guò)程中存在著(zhù)技術(shù)操作難度大、潛伏的生物安全導致的醫療隱患等難題和風(fēng)險，所以具有研發(fā)和生產(chǎn)優(yōu)勢，細胞擴增能力強、細胞品質(zhì)高的企業(yè)更有競爭力。