PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一個(gè)雙功能小分子，靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過(guò)連接臂連接在一起形成一個(gè)三聯(lián)體化合物。在體內，PROTAC利用泛素-蛋白酶體途徑實(shí)現對靶蛋白的降解。

PROTAC技術(shù)原理 （來(lái)源：JMC）

       PROTAC的作用機制和傳統藥物不同，大部分的小分子抑制劑和抗體藥物，都是通過(guò)占位驅動(dòng)發(fā)揮藥效，即通過(guò)與靶蛋白的活性位點(diǎn)結合，和內源性底物相競爭起到抑制蛋白質(zhì)或酶的功能的作用。這對藥物和靶蛋白間的親和力、藥物的半衰期等要求。

       小分子干擾RNA利用基因沉默，通過(guò)調控基因而發(fā)揮作用，但RNA半衰期短易降解，近年來(lái)的GalNAc偶聯(lián)RNA技術(shù)雖然成功的實(shí)現了肝靶向并提高了RNA的逃逸率，但是總體來(lái)講RNA藥物的遞送仍是個(gè)難題。

       PROTAC與上述幾種藥物有所不同，首先，它并不一定要和靶蛋白的活性位點(diǎn)結合才能發(fā)揮作用，與靶蛋白非活性位點(diǎn)有中等結合力即可實(shí)現對靶蛋白的降解。有研究表明，PROTAC分子對靶蛋白p38α的結合力只有Kd=11μM時(shí),都可以有效的實(shí)現降解（DC50 = 210 nM, Dmax = 91%），其次，在整個(gè)作用過(guò)程中，PROTAC起到的是一個(gè)“紅娘”的作用，在E3連接酶和靶蛋白之間牽線(xiàn)搭橋，靶蛋白和E3連接酶相互靠近接受泛素化后“紅娘”便從兩者之間釋放出來(lái)，繼續為下一對牽線(xiàn)、循環(huán)往復，因此PROTAC降解蛋白具有催化特性，低劑量就可以發(fā)揮作用。

Pharmacology & Therapeutics

       PROTACs的研究不僅針對經(jīng)典的藥物靶點(diǎn)（雌雄激素受體、蛋白激酶等），還包括轉錄因子、蛋白質(zhì)骨架等。未來(lái)，它有希望在多種疾病的治療中發(fā)揮作用，其中對癌癥的治療最值得期待，目前在研的大多數為癌癥靶點(diǎn)。此外，PROTAC在病毒感染、免疫等方面也有所涉及。
 

PROTAC的技術(shù)特點(diǎn)

       目前傳統小分子藥物、抗體藥物只能針對約15%的蛋白靶點(diǎn)起作用，剩下的85%蛋白靶點(diǎn)令科學(xué)家“束手無(wú)策”，難以設計出有效的藥物。這些“臭名昭著(zhù)”的靶點(diǎn)之所以難成藥主要是受其結構限制。它們的活性位點(diǎn)及其附近表面光滑平坦，缺乏有利于小分子結合的口袋，而且很多蛋白位于胞內，大分子藥物又很難入胞發(fā)揮作用。PROTAC與眾不同的作用機制有望打破這一僵局。

       正如上文所講，PROTAC發(fā)揮作用有別于傳統藥物依賴(lài)分子和靶蛋白緊密結合，主要取決于配體誘導的E3連接酶和靶蛋白的相互靠近。

       PROTAC降解靶蛋白這一特性也為解決耐藥性問(wèn)題提供了新的思路。以克服衣魯替尼產(chǎn)生的耐藥性為例，80%的慢性淋巴細胞白血病患者在接受衣魯替尼治療后都會(huì )發(fā)生C481S突變。2018年Crews課題組研發(fā)的PROTAC分子MT-802可有效克服衣魯替尼產(chǎn)生的C481S耐藥突變。

       2019年饒燏等學(xué)者基于CRBN配體設計的靶向BTK的蛋白可以有效降解多種臨床突變型BTK蛋白，克服因BTK突變引起的對衣魯替尼的耐藥性。

       此外PROTAC降解蛋白的特性賦予了它清除靶蛋白的功能，這意味著(zhù)它不僅僅可以影響到蛋白的酶功能，還能影響到蛋白的非酶功能。

       目前，國外已經(jīng)有了幾家專(zhuān)注于PROTAC研發(fā)的初創(chuàng )公司，他們的創(chuàng )始人均為PROTAC分子、E3連接酶的專(zhuān)家。

PROTAC臨床在研品種及其臨床試驗進(jìn)行情況

       PROTAC初創(chuàng )企業(yè)同時(shí)吸引了多家資本注入，其中國外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投資了多家PROTAC初創(chuàng )公司，國內的紅杉資本、民和資本、弘暉資本、通和毓承也有參投。國內布局PROTAC的公司研發(fā)雖尚處于早期階段，但也吸引到了凱泰資本、弘暉資本等的投資。
 

國外PROTAC公司一覽

       Arvinas

       Arvinas是由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年創(chuàng )建，目前公司規模較小，團隊只有83人，2018年9月，在納斯達克上市，市值15.52億元。

Arvinas融資情況 （數據來(lái)源：Owler）

       公司基于PROTAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)新型小分子藥物，該平臺目前已經(jīng)設計除了可口服給藥、跨越血腦屏障的PROTAC分子，未來(lái)目標的是靶向“難成藥”靶點(diǎn)、拓展E3連接酶、提高成功率（現有成功率95%）和選擇性，研發(fā)管線(xiàn)由抗腫瘤藥物和神經(jīng)疾病藥物兩大部分組成。

       其中，ARV-110和ARV471為進(jìn)展最快的產(chǎn)品，已經(jīng)進(jìn)入了1期臨床試驗，目前1期臨床安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數據已公布，在體內具有良好的耐受性，受疫情影響，臨床有效性數據暫緩公布。

Arvinas研發(fā)管線(xiàn) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       公司與多家機構開(kāi)展合作推進(jìn)PROTAC的藥物研發(fā)，2017年與DEL篩選技術(shù)供應商Macroceutics建立合作關(guān)系，2020年與藥物開(kāi)發(fā)咨詢(xún)公司Certara展開(kāi)合作。

       此外，Arvinas與多家國際知名大藥企及國內CRO公司藥明康德展開(kāi)合作。

Arvinas的戰略合作 （數據來(lái)源:公開(kāi)信息整理）

       Kymera Therapeutics

       Kymera成立于2016年，公司位于美國麻省劍橋市，規模較小，團隊成員有36人，公司CEO Laurent Audoly具有20多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗，曾在Pierre Fabre擔任研發(fā)部門(mén)的負責人。

       Kymera致力于發(fā)展蛋白降解治療技術(shù)，建立了獨特的Pegasus平臺，該平臺可利用生物信息學(xué)驅動(dòng)靶標的發(fā)現、建立的E3連接酶庫、擁有先進(jìn)的蛋白降解檢測手段和高水準的結構生物學(xué)模型。

Kymera的Pegasus平臺 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Kymera的研發(fā)管線(xiàn)由炎癥和腫瘤兩部分組成，主要針對IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用，公布的臨床前數據顯示，它們設計的PROTAC可以有效降低皮膚和脾的IRAK4的水平，并可以減少皮膚變厚，循環(huán)Th1和Th17細胞因子達到局部激素治療的水平，口服給藥具有良好的耐受性。

       此外它們還針對STAT3開(kāi)發(fā)了PROTAC分子，細胞實(shí)驗表明，KYM-003可以連接E3連接酶和靶蛋白形成三元復合物，并且高選擇性降解STAT3，動(dòng)物試驗表明，單次服用KYM-003 24小時(shí)內，STAT3總水平下降了90%，重復給藥顯示劑量依賴(lài)性抗腫瘤活性，具有良好的耐受性。

Kymera的研發(fā)管線(xiàn) 來(lái)源：公司官網(wǎng)

       Kymera與多家公司建立了合作關(guān)系，包括國內的藥明康德。

Kymera的戰略合作 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       C4 Therapeutics

       C4 Therapeutics由哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所的理事Marc A. Cohen和Dana-Farber的三位教授Ken、Nathanael、James Bradner在2015年共同創(chuàng )立，公司團隊成員不足百人。James Bradner現在諾華生物醫學(xué)研究所領(lǐng)導PROTAC的研發(fā)。

C4T的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       公司致力于開(kāi)發(fā)新型的抗腫瘤、神經(jīng)系統疾病和其他由蛋白所致的重要疾病藥物。公司依托James Bradner發(fā)展的Degronimid技術(shù)降解靶蛋白，開(kāi)發(fā)基于CRBN靶向降解BRD4的PROTAC分子。目前公司的研發(fā)管線(xiàn)未公開(kāi)。

       公司于多家企業(yè)開(kāi)展了合作，包括Calico，C4與其共同開(kāi)發(fā)抗衰老藥物；羅氏，C4與其開(kāi)發(fā)抗腫瘤藥物；百健，C4與其開(kāi)發(fā)神經(jīng)疾病治療藥物。

       Vividion

       Vividion成立于成立于2014年，其核心技術(shù)主要來(lái)源于Scipps研究所，創(chuàng )始人有Benjamin Cravat、Phil Baran、余金權。

Vividion的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       Vividion致力于“難成藥”的靶點(diǎn)，Cravatt課題組致力于利用蛋白質(zhì)組小分子篩選技術(shù)和合成化學(xué)技術(shù)，建立帶有可共價(jià)修飾的小分子片段庫。

       公司目前的研發(fā)管線(xiàn)尚未公開(kāi)，重點(diǎn)關(guān)注免疫相關(guān)疾病，他們正在推進(jìn)4個(gè)不同的藥物，未來(lái)4-5年，期待將4-5個(gè)項目推進(jìn)臨床，并將推動(dòng)蛋白降解新藥進(jìn)入臨床并擴大早期階段的治療藥物管線(xiàn)

       Nurix

       Nurix成立于2009，公司位于加利福尼亞舊金山，三位創(chuàng )始人都是研究E3連接酶的知名學(xué)者。John Kuriyan是泛素連接酶和其他信號復合物的結構動(dòng)力學(xué)專(zhuān)家，MichaelRape博士是泛素依賴(lài)性細胞周期進(jìn)程和致癌生物學(xué)的專(zhuān)家，Arthur Weiss是免疫學(xué)和信號轉導領(lǐng)域的專(zhuān)家。

Nurix的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       Nurix具有獨特的E3連接酶平臺，利用DEL高通量篩選E3連接酶配體，通過(guò)利用/抑制E3連接酶，調控靶蛋白。

Nurix的E3連接酶平臺 （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Nurix的研發(fā)管線(xiàn)專(zhuān)注開(kāi)發(fā)用于免疫介導的疾病和血液癌癥的藥物，包括免疫腫瘤療法。目前研發(fā)管線(xiàn)中進(jìn)展最快的產(chǎn)品是口服的BTK降解劑，預計2020年后半年向FDA遞交IND申請，另一產(chǎn)品是CBL-B連接酶抑制劑，可以刺激T細胞活化和IL-2分泌。這兩個(gè)產(chǎn)品都來(lái)自于Nurix的E3連接酶平臺。

Nurix的研發(fā)管線(xiàn) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       Nurix已與多家公司建立了合作關(guān)系：2015年，同celgene達成了合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，Nurix負責候選化合物的篩選和臨床1期試驗，重點(diǎn)放在E3泛素連接酶配體的選擇和開(kāi)發(fā)上；2019年6月，同吉利德達成了23.45億美元的全球戰略合作；2020年1月，同賽諾菲達成了25億美元的戰略合作。

       Oncopia Therapeutics

       Oncopia Therapeutics成立于2017年，是蘇州安堡藥業(yè)全資控股的公司，蘇州安堡藥業(yè)的董事長(cháng)是美國密西根大學(xué)終身正教授，著(zhù)名的藥物化學(xué)家王少萌。Oncopia的天使輪由弘暉資本投資。

Oncopia的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       2019年，王少萌帶領(lǐng)課題組在cancer cell上發(fā)表論文，他們設計的PROTAC分子可以靶向降解STAT3蛋白，完全阻斷了STAT3的活性，克服了STAT3抑制劑僅抑制酶活性的不足。

       Oncopia計劃在未來(lái)18個(gè)月內在中國/美國提交一個(gè)IND，并在接下來(lái)的24-36個(gè)月內在中國/美國提交2-3個(gè)IND, 開(kāi)始臨床試驗。

       Cedilla Therapeutics

       Cedilla Therapeutics 的創(chuàng )始人包括：三位來(lái)自哈佛醫學(xué)院的教授A(yíng)lan D’Andrea、Steve Gygi、William Kaelin,和兩位來(lái)自加州大學(xué)的教授Matthew Jacobson、Jack Taunton。

Cedilla的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       公司通過(guò)不同靶點(diǎn)的降解動(dòng)力學(xué)選擇調控點(diǎn)來(lái)降低其穩定性，從而被細胞內已有的降解機制發(fā)現、降解，他們將使用傳統的小分子藥物，目前有8個(gè)早期項目正在進(jìn)行，具體的研發(fā)管線(xiàn)尚未公開(kāi)。

       Cullgen

       Cullgen成立于2018年，公司的董事會(huì )兼總裁是Ying Luo博士，2001年曾創(chuàng )立了shanghai Genomics，目前該公司已被GNI Group收購。金堅教授是另一位聯(lián)合創(chuàng )始人，其最新研究發(fā)表的Science Advances上，實(shí)現了光誘導PROTAC技術(shù)治療腫瘤。

       Cullgen有自己的UsmiteTM技術(shù)平臺，致力于開(kāi)發(fā)FIC新化學(xué)實(shí)體，用于治療缺乏有效治療方法的疾病。2019年獲得了紅杉資本和弘暉資本的投資。

Cullgen的融資情況 （來(lái)源：crunchbase）

       諾華

       諾華PROTAC領(lǐng)導是James Bradner, 是C4 Therapeutics的創(chuàng )始人之一，目前諾華生物醫學(xué)研究中心的已經(jīng)成功針對40多個(gè)靶標誘發(fā)靶向降解，其中很多靶標曾經(jīng)都認為不可成藥。

       安進(jìn)

       安進(jìn)由Raymond Deshaies領(lǐng)導PROTAC的研發(fā)，Raymond是PROTACs的創(chuàng )始人之一，安進(jìn)已經(jīng)研發(fā)出一種在細胞和動(dòng)物層面都有效的PROTAC，具體的癌癥靶點(diǎn)未公布。
 

國內企業(yè)

       凌科藥業(yè)

       凌科藥業(yè)由前強生制藥亞太研發(fā)中心(上海)-化學(xué)研發(fā)負責人萬(wàn)昭奎博士和前美迪西生物醫藥股份有限公司生物部副總裁汪俊博士以及前輝瑞制藥藥物化學(xué)總監Vazquez博士等人創(chuàng )立，聚焦腫瘤與自身免疫疾病的小分子藥物研發(fā)，從事新藥早期研究。

       公司的資深創(chuàng )始人有著(zhù)技術(shù)優(yōu)勢：萬(wàn)昭奎有過(guò)建立靶向蛋白降解平臺的經(jīng)驗；汪俊多年前就研究過(guò)Ras；Michael Vazquez和萬(wàn)昭奎在藥物設計上有非常豐富的經(jīng)驗，2018年5月，凌科藥業(yè)在第七屆中國創(chuàng )新創(chuàng )業(yè)大賽生物醫藥行業(yè)總決賽獲得第一名，

       2018年4月凌科藥業(yè)獲得了由凱泰資本領(lǐng)投，冪方資本、國藥資本跟投的千萬(wàn)美元天使融資。

       分迪科技

       分迪科技創(chuàng )立于2014年，瞄準臨床未被滿(mǎn)足的需求，靈活運用大數據、AI人工智能及分子模擬等技術(shù)，有機地與生物試驗相結合，創(chuàng )新、高效、有序地開(kāi)發(fā)全新作用機制的突破性蛋白降解新藥。

       分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新藥研發(fā)平臺，將蛋白降解和免疫自調機制相結合，并將人工智能、分子模擬和組合化學(xué)等技術(shù)應用于免疫新療法的小分子新藥開(kāi)發(fā)中，加速高成藥性的小分子先導化合物的發(fā)現，促進(jìn)免疫新療法的小分子藥物的開(kāi)發(fā)。

分迪科技研發(fā)管線(xiàn) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）
 

分迪科技的戰略合作不完全匯總 （探針資本整理）

       蘇州開(kāi)拓藥業(yè)

       開(kāi)拓藥業(yè)成立于2009年，于2016年在內地新三板掛牌，2018年6月摘牌，除牌前的市值約為20.38億元。2019年10月完成4500萬(wàn)美元的融資，由上海自貿區基金領(lǐng)投，華金資本、建銀科創(chuàng )基金、亦城宏泰及亦融科創(chuàng )和城發(fā)基金等跟投，預案投資方弘暉資本亦參與本輪融資。其子公司方恩醫藥同期獲得了6200萬(wàn)美元的融資。

       公司專(zhuān)注發(fā)展“best-in-class”和“first-in-class”藥物，圍繞前列腺癌、乳腺癌、肝癌進(jìn)行藥物研發(fā)，其核心產(chǎn)品普克魯胺是全球僅有的兩款中同時(shí)針對單藥和聯(lián)用兩種治療方向的AR拮抗劑，兩者研發(fā)均處在臨床試驗的3期階段，進(jìn)度相當；同類(lèi)藥物競爭者恒瑞醫藥的SHR-3680的進(jìn)度處在臨床2期階段。

       蛋白PROTAC還在篩選化合物確認階段。

開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)管線(xiàn) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       五元生物

       五元生物成立于2015年，公司位于南昌市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區中興科技園內，公司的主營(yíng)業(yè)務(wù)有抗腫瘤新藥研發(fā)、人工智能類(lèi)器官大數據樣本庫的建立運營(yíng)、精準醫療和仿生醫學(xué)、生物醫藥產(chǎn)業(yè)的知識產(chǎn)權交易和資本運作。

       2018年，五元生物的的PROTAC技術(shù)入選江西省 “雙千計劃”高層次創(chuàng )業(yè)團隊項目，是省內僅有的三個(gè)生物類(lèi)入選項目之一，五元生物想與其類(lèi)器官相結合，用類(lèi)器官技術(shù)可以促進(jìn)新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現和驗證，并為 PROTAC分子的提供有效性和安全性評估，進(jìn)而極大提高新藥研發(fā)的成功率，降低新藥研發(fā)的時(shí)間和成本。在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有獨特的優(yōu)勢。

       成都海創(chuàng )藥業(yè)

       海創(chuàng )藥業(yè)成立于2013年，總部坐落于中國成都，在美國、澳大利亞等地設有分支機構，面向全球市場(chǎng)開(kāi)展新藥研究及產(chǎn)業(yè)化。

       公司依托全球領(lǐng)先的氘代、PROTAC、高端制劑等技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)具有廣闊市場(chǎng)潛力的重大新藥品種，目前有包括治療前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、痛風(fēng)等疾病的多個(gè)創(chuàng )新藥物處于臨床和臨床前不同研究階段?，F有產(chǎn)品管線(xiàn)中，HC-1119（抗去勢抵抗性前列腺癌新藥）已經(jīng)啟動(dòng)全球多中心臨床III期試驗，預計將于2023年在中國、美國等地同步上市；HP501（抗痛風(fēng)和高尿酸血癥新藥）已獲得NMPA頒發(fā)的《臨床試驗通知書(shū)》，正在四川大學(xué)華西醫院GCP中心開(kāi)展臨床I期試驗。

       公司已申請 PCT和中國發(fā)明專(zhuān)利超過(guò)100項，獲得中國、美國、日本、歐洲等國家和地區專(zhuān)利授權20 余項。

海創(chuàng )藥業(yè)研發(fā)管線(xiàn) （來(lái)源：公司官網(wǎng)）

       目前，海創(chuàng )藥業(yè)已經(jīng)完成了三輪融資，最2019年9月完成了4000萬(wàn)美元的B輪融資，由通德資本和復星醫藥領(lǐng)投。

       美志醫藥

       上海美志醫藥成立于2017年，由行業(yè)資深科學(xué)家及國家“千人計劃”特聘專(zhuān)家共同創(chuàng )建。公司專(zhuān)注于運用PROTAC開(kāi)發(fā)具有自主知識產(chǎn)權的新藥，已建立多條抗腫瘤PROTAC藥物研發(fā)管線(xiàn)，已累計申請10項PROTAC專(zhuān)利，其中5項PCT專(zhuān)利。

       恒瑞醫藥

       2019年7月，恒瑞和上海宏創(chuàng )醫療科技有限公司收購了Princeps Therapeutics 31%的股權，恒瑞出資120萬(wàn)美元，上海宏創(chuàng )醫療科技有限公司出資280萬(wàn)美元，Princeps Therapeutics是一家生物技術(shù)公司，開(kāi)發(fā)E3連接酶抑制劑。