2020年04月，全球首次批準新藥主要集中在美國和俄羅斯。美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了3個(gè)新分子實(shí)體（NME），分別是：用于治療神經(jīng)纖維瘤的Selumetinib，用于治療乳腺癌的Tucatinib，用于治療膽管癌的Pemigatinib。此外，FDA批準新生物制品2個(gè)，分別是：用于治療三陰性乳腺癌的Sacituzumab govitecan，用于治療A型、B型血友病的Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw。俄羅斯衛生部批準單克隆抗體1個(gè)：用于治療黑色素瘤的Prolgolimab。

表1. 2020年04月新分子實(shí)體（NME）及生物制品批準情況

數據來(lái)源：藥渡數據

       1. Selumetinib

       Selumetinib最初由Array BioPharma研發(fā)，2013年其全球開(kāi)發(fā)權被授予阿斯利康，并于2020年04月10日獲得FDA批準上市，商品名為Koselugo® ，用于2歲以上伴有不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的1型神經(jīng)纖維瘤（NF1）兒童患者的治療 [1] 。

       1型神經(jīng)纖維瘤又被稱(chēng)為Von Recklinghausen病，是由神經(jīng)嵴細胞分化異常導致多系統損壞的一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病與17號染色體上的NF1基因突變有關(guān) [2] 。

表2. Selumetinib同適應癥藥物

數據來(lái)源：藥渡數據

       Selumetinib是絲裂原活化蛋白激酶1和2(MEK1/2)的抑制劑。MEK1/2蛋白是細胞外信號相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調節因子，MEK和ERK都是RAS調控的RAF-MEK-ERK通路的重要組成部分，這一通路常在多種癌癥中被激活 [3] 。

       Koselugo® 的獲批是基于一項針對1型神經(jīng)纖維瘤患者的多中心開(kāi)放性單臂臨床試驗。主要治療指標總有效率（定義為目標PN消失或者3-6個(gè)月內PN體積減少超過(guò)20%的患者比例）為44% [3] 。

       Selumetinib是FDA批準的首個(gè)治療1型神經(jīng)纖維瘤的藥物，并于2015年和2018年分別獲得FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予的治療1型神經(jīng)纖維瘤的孤兒藥資格。

       2. Tucatinib

       Tucatinib由Seattle Genetics開(kāi)發(fā)，于2020年4月17日獲得FDA批準上市，商品名為T(mén)ukysa® ，用于與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療患有晚期無(wú)法切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者 [4] 。

       Tucatinib是HER2的酪氨酸激酶抑制劑。在體外實(shí)驗中，Tucatinib能抑制HER2和HER3的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號傳導及細胞增殖，并對存在HER2表達的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。在體內實(shí)驗中，Tucatinib也顯示出對存在HER2表達的腫瘤細胞的抑制作用，且其與曲妥珠單抗聯(lián)合使用顯示出超過(guò)單獨使用兩種藥的抗腫瘤活性 [5] 。

表3. 2010年以來(lái)上市的Tucatinib同靶點(diǎn)藥物

數據來(lái)源：藥渡數據

       Tukysa® 的獲批是基于一項針對HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照實(shí)驗。實(shí)驗對Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了評價(jià)，Tucatinib聯(lián)合治療患者FPS指標的事件出現率為56%，時(shí)間中位數為7.8個(gè)月，危險比為0.54（與安慰劑組相比）；OS指標的死亡率為32%，時(shí)間中位數為21.9個(gè)月，危險比為0.66（與安慰劑組相比）；ORR為40.6%（高于安慰劑組的22.8%） [5] 。

       3. Pemigatinib

       Pemigatinib由Incyte開(kāi)發(fā)，于2018年3月被FDA認定為治療膽管癌的孤兒藥，并于2020年4月17日獲得FDA加速批準上市，商品名為Pemazyre® ，用于局部晚期或轉移性膽管癌的治療 [6] 。

       Pemigatinib是靶向于纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）的小分子激酶抑制劑，能夠抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3的磷酸化和信號傳導，并降低存在FGFR結構性激活的癌細胞的細胞活性。本品被批準用于既往接受過(guò)治療的攜帶FGFR2融合突變（該基因的融合突變由FDA批準的測試方式檢測）的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者 [7] 。FGFR2是多種腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，FGFR2的融合突變常見(jiàn)于膽管癌，據報道，肝內膽管癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合突變 [8] 。

表4. Pemigatinib的同靶點(diǎn)上市藥物

數據來(lái)源：藥渡數據

       Pemazyre® 的獲批是基于一項針對局部晚期不可切除或轉移性膽管癌患者的多中心開(kāi)放性單臂實(shí)驗，實(shí)驗結果的客觀(guān)緩解率（ORR）為36%，完全緩解率為2.8%；緩解持續時(shí)間中位數為9.1個(gè)月，超過(guò)6個(gè)月的比例為63%，超過(guò)12個(gè)月的比例為18% [7] 。

       目前，除了被批準用于治療膽管癌外，Pemigatinib針對淋巴細胞白血病、髓性白血病、泌尿生殖系統腫瘤的臨床二期研究也正在進(jìn)行當中。

       4. Sacituzumab govitecan

       Sacituzumabgovitecan由Immunomedics開(kāi)發(fā)，并于2020年4月22日獲得FDA批準上市，商品名為T(mén)rodelvy®，用于治療三陰性乳腺癌[9]。

       Sacituzumab govitecan是一種靶向于Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，由3部分組成：1）人源化IgG1 kappa型單克隆抗體Sacituzumab，靶向于Trop-2抗原（也稱(chēng)作上皮糖蛋白1，EGP-1）；2）細胞**的小分子藥物SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿），一種拓撲異構酶抑制劑，與拓撲異構酶I相互作用，防止其誘導的單鏈斷裂的再連接；3）可裂解型Linker（名為CL2A），通過(guò)共價(jià)偶聯(lián)將人源化單克隆抗體與SN-38連接起來(lái) [10] 。Trop-2是人類(lèi)細胞中的單拷貝基因，編碼Ｉ型跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤中都存在過(guò)度表達。它是近年發(fā)現的與腫瘤密切相關(guān)的基因，是一種可以調節腫瘤細胞生長(cháng)的信號傳導分子 [11] 。

表5. Sacituzumab govitecan的同靶點(diǎn)藥物

數據來(lái)源：藥渡數據

       Trodelvy® 的獲批是基于一項針對轉移三陰性乳腺癌患者的多中心單臂試驗，試驗共納入108位至少接受過(guò)2次轉移性治療的患者。結果的客觀(guān)緩解率為33.3%(24.6，43.1)，完全緩解率為2.8%；緩解持續時(shí)間中位數為7.7(4.9，10.8)個(gè)月，超過(guò)6個(gè)月的比例為55.6%，超過(guò)12個(gè)月的比例為16.7% [10] 。

       此前Sacituzumab govitecan分別獲得了FDA授予的治療小細胞肺癌、胰 腺癌以及EMA授予的治療胰 腺癌的孤兒藥地位。該藥是首款獲得FDA批準的靶向于Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物，標志著(zhù)腫瘤靶向治療的發(fā)展又向前邁進(jìn)了一步。

       5. Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw

       Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw由rEVO生物制藥公司（LFB生物技術(shù)的子公司）研發(fā)，并于2020年4月1日獲得FDA批準上市，由LFB Biotechnologies銷(xiāo)售，商品名為Sevenfact® ，用于A(yíng)型、B型血友病患者出血事件的控制與治療 [12] 。

       Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw是一種新型重組人凝血因子VIIa衍生物，在鈣和磷存在的情況下，與組織因子（TF）形成復合體凝血因子VIIa，將凝血因子X(jué)活化為凝血因子X(jué)a，直接繞過(guò)需要凝血因子VIII或IX的反應。凝血酶原被激活為凝血酶，隨后凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白形成止血栓，從而達到止血效果 [13] 。

表6. 近5年上市的Coagulationfactor VIIa (recombinant)-jncw同靶點(diǎn)藥物

數據來(lái)源： 藥渡數據

       Sevenfact® 的批準是基于一項關(guān)鍵的三期臨床試驗數據，此次試驗采用多中心交叉試驗設計，對27名血友病A和B型患者的468次出血事件治療效果進(jìn)行了評估。結果兩種初始劑量的治療方案均在12小時(shí)內達到了出血控制的主要終點(diǎn)。采用225mcg/kg初始劑量治療的輕、中度出血有91%在12小時(shí)內達到了止血效果，止血反應時(shí)間中位數為3h；初始劑量為75mcg/kg的止血反應時(shí)間中位數為6h，82%的出血事件在12小時(shí)內達到止血效果。24小時(shí)內，75mcg/kg治療的止血率為97.6%，225mcg/kg治療的止血率為99.5% [13] 。

       近年來(lái)已經(jīng)有多種治療出血性疾病的方法可供選擇，但目前還沒(méi)有針對抑制劑相關(guān)性出血的新療法，旁路藥物仍然是一種重要治療手段，而Sevenfact® 就是一種十分有效的旁路藥物。

       6. Prolgolimab

       Prolgolimab由Biocad開(kāi)發(fā)，于2020年4月獲得俄羅斯衛生部批準上市，商品名為Forteca®。Prolgolimab是一種抗PD-1單克隆抗體，用于治療無(wú)法切除或轉移性黑色素瘤[14]。

       黑色素瘤是一種從黑色素細胞發(fā)展而來(lái)的皮膚癌，根據全球癌癥觀(guān)察報告顯示，皮膚黑色素瘤是全球第19大常見(jiàn)癌癥，有近30萬(wàn)例新病例。且黑色素瘤的確診通常會(huì )延后，有19%的患者會(huì )伴有晚期或轉移性疾病 [15] 。

       PD-1（也稱(chēng)為CD279），是一種重要的免疫抑制因子。PD-1與其配體PD-L1是近年來(lái)腫瘤免疫治療的最大熱門(mén)之一。藥渡數據顯示：目前全球針對PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的在研藥物共128個(gè)，其中針對PD-1的有77個(gè)，針對PD-L1的有58個(gè)；上市藥物有11個(gè)，其中針對PD-1的有8個(gè)，針對PD-L1的有3個(gè)。

表7. 近5年上市的Prolgolimab同適應癥藥物

數據來(lái)源： 藥渡數據

       Forteca® 的獲批是基于一項針對無(wú)法切除或轉移性黑色素瘤患者的多中心開(kāi)放性平行臂試驗，試驗采用每2周服用1mg/kg的prolgolimab或者每3周服用3mg/kg兩種治療方案，結果顯示：每2周1mg/kg組12個(gè)月總生存率為74.6%，每3周3mg/kg組為54.0%；治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為55.6%和54.0% [16] 。

       參考文獻

       1. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Selumetinib）

       2. 柯屹峰, 郝瑞, 張虹. 1型神經(jīng)纖維瘤病的基因學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中華實(shí)驗眼科雜志, 2010,28(2):184-187.

       3. FDA, Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf

       4. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Tucatinib）

       5. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213411s000lbl.pdf

       6. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Pemigatinib）

       7. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213736s000lbl.pdf

       8. BGJ398治療FGFR改變晚期膽管癌[J]. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志, 2017.

       9. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Sacituzumab govitecan）

       10. FDA, Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761115s000lbl.pdf

       11. Trerotola M, Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth [J]. Oncogene, 2012, 32(2).

       12.藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Coagulation factor VIIa (recombinant)-jncw）

       13. FDA, Database. https://www.fda.gov/media/136610/download

       14. 藥渡數據. https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index（Prolgolimab）

       15. Novelanti-PD-1 drug was approved for melanoma treatment. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/b-nad042720.php

       16. Final Results of Phase II Trial (MIRACULUM) of the Novel PD-1 Inhibitor Prolgolimab in Patients with Advanced Melanoma. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)34505-1/fulltext