ADCs（antibody-drugconjugates）技術(shù)是通過(guò)linker將單抗和藥物分子偶聯(lián)在一起，利用抗體的特異性靶向運輸藥物分子到靶組織發(fā)揮作用，降低藥物的系統性毒副作用，提高藥物治療窗和拓展抗體治療潛能[1]。血液中循環(huán)的ADC與靶抗原結合后，通過(guò)網(wǎng)格蛋白介導的內吞作用被內化（圖1）[2]。內化的復合物隨后進(jìn)入內體-溶酶體途徑，大多數情況下，先被轉運至早期的內體，然后轉運至溶酶體。酸性環(huán)境和蛋白水解酶會(huì )導致包含ADC的溶酶體降解，從而使細胞**藥物釋放到細胞質(zhì)中。釋放的細胞**藥物隨后流出到細胞質(zhì)中，通過(guò)DNA插入或抑制微管合成等方式誘導細胞凋亡。因此正確的靶標、抗體、linker以及cytotoxic payloads成為影響ADCs藥物的四個(gè)關(guān)鍵因素。

圖1 ADC藥物作用機制，來(lái)源于參考資料2
 

ADC藥物的核心四要素

       1.1 正確靶標(Target) 的選擇

       ADC的成功開(kāi)發(fā)依賴(lài)于抗體對靶抗原的特異性結合，理想的ADC靶標是在腫瘤細胞表面高表達，在正常組織低表達或不表達，或至少限定在特定的組織中，例如CD138，5T4，mesothelin，leukemia和 CD37。在正常組織表達的靶標會(huì )攝入ADC藥物，不僅導致“脫靶”**效應，而且降低癌組織內富集的ADC劑量，降低ADC藥物治療窗。

       有效的ADC活性與細胞表面的抗原數量相關(guān)，研究證明，實(shí)現有效的ADC活性，細胞表面至少需要10 4 的抗原才能確保致死劑量的細胞**藥物被遞送到細胞內部 。由于腫瘤細胞表面上抗原的數量有限（平均每個(gè)細胞表面約5,000至106數量的抗原），而且大多數臨床階段的ADC藥物平均DAR為3.5至4，所以ADC藥物傳遞到腫瘤細胞內的很少。這也被認為ADC合并常規細胞**藥物如甲氨蝶呤，紫杉醇和蒽環(huán)類(lèi)抗生素的臨床失敗的主要原因之一。

       除了特異性和足夠的表達，最佳的靶抗原還應引起有效的ADC內在化?？贵w與靶細胞表面抗原的結合可以觸發(fā)抗體-抗原復合物進(jìn)入細胞的內化路徑，從而實(shí)現藥物的細胞內遞送。

       目前，白細胞表面分化抗原是最先廣泛采用的ADC靶標，目前處于臨床開(kāi)發(fā)階段的20種ADC藥物的靶標有10種（CD33，CD30，CD79b，CD22，CD19，CD56，CD138，CD74）是白細胞表面抗原。許多ADC藥物靶向白細胞表面抗原在很大程度上是由于這些抗原在腫瘤組織中高表達，在正常的造血組織中不表達，或表達水平極低。

       除此之外，一些實(shí)體瘤表面受體分子逐漸被發(fā)現是合適的臨床ADC靶標，如針對前列腺癌上的PSMA，表皮生長(cháng)因子受體EGFR和卵巢癌癌組織nectin 4等等ADC藥物都進(jìn)入臨床II期。2013年FDA批準上市的Kadcyla，靶標為HER2。2019年FDA批準上市的Padcev，靶標為NECTIN4，是第二個(gè)獲批上市治療實(shí)體瘤的ADC藥物靶點(diǎn)。

       1.2 抗體的選擇

       抗體分子的高度特異性是實(shí)現ADC藥物療效的基本要求，從而將細胞毒劑集中在腫瘤部位。依賴(lài)高親和力的特異性抗體，除了避免對健康細胞的**外，缺乏腫瘤特異性的抗體可能會(huì )被循環(huán)系統消除，導致ADC藥物還未到達腫瘤組織就已“消耗殆盡”。為此，通常將細胞**藥物附著(zhù)于mAb的Fc部分或恒定區，以防對抗原的檢測和結合產(chǎn)生影響。

       由于這些?150kDa的抗體分子不僅包含多個(gè)天然位點(diǎn)進(jìn)行綴合，而且還可以被修飾用于其他反應位點(diǎn)，目前所有的ADC抗體都是IgG分子。IgG分子的優(yōu)勢在于其對靶抗原的高親和力和在血液中較長(cháng)的半衰期，這導致其在腫瘤部位的積累增加。與其它IgG分子相比，IgG1和IgG3的抗體依賴(lài)性細胞**（ADCC）和補體依賴(lài)性細胞**（CDC）要強的多，但由于IgG3具有較短的半衰期，所以不是ADC藥物的理想選擇。另外與IgG2和IgG4相比，IgG1在胞內形成的鉸鏈容易還原，因此基于半胱氨酸生產(chǎn)的ADC藥物難以生產(chǎn)。因此，由于IgG1具有相對強的ADCC和CDC，半衰期長(cháng)，易于生產(chǎn)等特點(diǎn)，目前大多數ADC藥物是采用IgG1支架構建 [3] 。

       ADC的免疫原性是循環(huán)半衰期的主要決定因素之一。早期的ADC使用鼠單克隆抗體引起人體強烈的，急性的免疫反應（HAMA），目前大多數ADC均采用人源化抗體或完全人源化抗體。

       總體而言，用于A(yíng)DC體系結構的理想mAb應該是能夠選擇性結合腫瘤細胞而不與健康細胞發(fā)生交叉反應的人源化或完全人源化IgG1分子。此外，ADC內在化可能是成功治療的重要而非絕對因素。

       1.3 毒素分子（Payload）的選擇

       毒素分子是ADC藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵因素，注射入體內的抗體僅僅只有很小的一部分聚集在實(shí)體瘤組織中，因此首先具備亞納摩爾級別的**分子（IC50值在0.01-0.1nM）才是合適的payloads。另外，**分子必須具有可偶聯(lián)的合適的功能基團，強大的細胞**，具有疏水性，且在生理條件下非常穩定。

       目前用來(lái)進(jìn)行ADC藥物研發(fā)的**分子可分為兩大類(lèi)：微管抑制劑和DNA損傷劑，其它小分子，如α-amanitin（選擇性RNA聚合酶II抑制劑）也在研究中 [12] 。前者以Seattle’s Genetics的MMAE,MMAF（free drug IC50: 10-11-10-9M）和ImmunoGen’s 公司開(kāi)發(fā)的DM1，DM4（free drug IC50: 10-11-10-9M）為代表。后者以Calichemicin，duocarmycins，Spirogen’s公司的PBD（free drug IC50<10-9M）為代表，這些毒素都有相應的ADC藥物在臨床階段進(jìn)行探索開(kāi)發(fā)。很多公司也在紛紛開(kāi)發(fā)自己的payloads，例如Nerviano Medical sciences、MersanaTherapeutics等公司。

       1.4 連接分子(Linker) 的選擇

       盡管根據腫瘤細胞的類(lèi)型選擇特異性抗體和payloads很重要，但就藥代動(dòng)力學(xué)，藥理學(xué)和治療窗口來(lái)說(shuō)，通過(guò)選擇合適的linker來(lái)約束抗體和payloads是成功構建ADC的關(guān)鍵，理想的linker必須滿(mǎn)足以下條件：（1）linker需要在血液循環(huán)系統中穩定存在，而定位在腫瘤細胞內或附近時(shí)能快速釋放活性payloads，linker的不穩定性會(huì )導致payloads的過(guò)早釋放，造成對正常組織細胞的損傷。也有一項臨床研究顯示，沒(méi)登素生物堿的ADC穩定性于不良反應呈相反的關(guān)系。因此，對于抗體，腫瘤組織和payloads的組合，確定具有最佳穩定性的linker非常重要。（2）ADC一旦被內化到靶腫瘤組織中，linker需要具有被快速裂解并釋放**分子的能力。（3）疏水性也是linker考慮的一個(gè)重要特性，疏水性連接集團和疏水性payloads通常會(huì )促進(jìn)ADC小分子的聚集，從而引起免疫原性。

       目前根據是否將linker分為兩大類(lèi)：一種為可切割linker(acid-labile linkers, protease cleavablelinkers，disulfide linkers)，ADC藥物的主要類(lèi)型；另一種為不可切割的linker，區別在于是否會(huì )在細胞內被降解。

表1 linker類(lèi)型和優(yōu)劣勢比較 [4]

       設計的可切割的linker是利用其在血液系統和腫瘤細胞的環(huán)境差異，例如，酸敏感linker通常在血液中非常穩定，但在低PH值的溶酶體中不穩定，并快速降解，釋放游離活性毒分子(Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin))。同樣，對蛋白酶敏感的protease cleavable linkers在血液中很穩定，但在富含蛋白酶（識別其特定蛋白序列的）的溶酶體中，迅速被切割釋放出活性毒分子，正如Val-Cit二肽交聯(lián)鍵被胞內cathepsins酶迅速水解(Adcetris (brentuximab vedotin) )。設計的二硫鍵交聯(lián)的linker利用胞內還原谷胱甘肽的高水平表達，還原二硫鍵在胞內釋放出**分子(IMGN-901 (anti-CD56-maytansine))。

圖2 可裂解linker，來(lái)源于參考資料4

       不可裂解linker由抗蛋白酶降解的穩定鍵構成，在血液中非常穩定，其依賴(lài)ADC抗體成分被胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶完全降解，最終釋放出與降解抗體衍生的氨基酸殘基相連的payload來(lái)殺傷癌細胞（例ado-trastuzumab emtansine，T-DM1，或Kadcyla）。同時(shí)不可切割linker的ADC藥物在胞外不能釋放，不能靠“旁觀(guān)效應”殺死附近癌細胞。

圖3 不可裂解linker，來(lái)源于參考資料4

       當然，選擇何種類(lèi)型的linker與靶標選擇密切相關(guān)。在具有可切割linker的ADC藥物中，靶標為B細胞抗原（CD19，CD20，CD21，CD22，CD79B,CD180）的，被證實(shí)在體內非常有效。相反，帶有不可切割linker 的ADC藥物中，被證實(shí)在體內內吞并快速轉運到溶酶體的靶標包括CD22，CD79b。

       保證游離藥物在腫瘤細胞內特異釋放是選擇Linker的最終目標，同時(shí)對藥物**的控制也非常重要。最終要通過(guò)case by case的分析來(lái)決定如何優(yōu)化選擇合適linker, 靶標和毒物分子來(lái)平衡ADC藥物的有效性和**。
 

ADC藥物發(fā)展史看核心四要素的變遷

       腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)可追溯至二十世紀中期，人們發(fā)現**通過(guò)靶向快速分裂的癌細胞來(lái)破壞個(gè)體的骨髓和淋巴組織。這類(lèi)藥物包括葉酸和嘌呤類(lèi)似物（甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤），微管聚合抑制劑/促進(jìn)劑（長(cháng)春花生物堿和紫杉烷類(lèi)）和DNA破壞劑（蒽環(huán)類(lèi)和**類(lèi)）[2]。由于早期的腫瘤治療藥物不僅靶向癌細胞而且對體內所有的分裂細胞都具有殺傷作用，導致患者發(fā)生嚴重的副作用，這大大限制了給藥劑量，藥物的治療指數（最大耐受劑量/最小有效劑量）很低，療窗口狹窄。ADC藥物可能實(shí)現選擇性地將有毒化合物遞送至特異性的癌細胞。

       2.1 第一代ADC藥物

       在第一代ADC藥物中，絲裂霉素C，伊達比星，蒽環(huán)類(lèi)，N-乙酰馬法蘭，阿霉素，長(cháng)春花生物堿和甲氨蝶呤等抗腫瘤藥物主要通過(guò)不可裂解的連接物（酰胺或琥珀酰亞胺）與鼠單抗偶聯(lián)。

       2000年美國FDA批準首款抗體偶聯(lián)藥物Gemtuzumab Ozogamicin（商品名Mylotarg，惠氏，輝瑞子公司），靶點(diǎn)為CD33，Gemtuzumab Ozogamicin由三部分構成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Gemtuzumab；2）具有細胞**的N-乙?；?gamma;卡奇霉素；3）由4-(4-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) 和3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) 組成的酸裂解型雙功能Linker分子。Linker分子將卡奇霉素共價(jià)連接到單抗，藥物抗體比率ADR平均為2~3。該藥物被靶細胞內吞后，通過(guò)水解linker釋放卡奇霉素，誘導雙鏈DNA斷裂，致使細胞周期停滯并凋亡。該藥用于治療CD33陽(yáng)性的急性骨髓性白血病。

圖4 Gemtuzumab Ozogamicin結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       隨后發(fā)現，與其它抗癌藥物比較Gemtuzumab Ozogamicin沒(méi)有顯著(zhù)的臨床優(yōu)勢，而且具有嚴重的肝**。2010年，Gemtuzumab Ozogamicin上市10年后，主動(dòng)撤出市場(chǎng)。Gemtuzumab Ozogamicin潛在的治療缺陷包括，連接物具有不穩定性，約48小時(shí)釋放50%的化學(xué)藥物；藥物中的卡奇霉素具有高度疏水性，與單抗結合率為50%，**高，CMC較差。此外，也有研究證明單抗Gemtuzumab可通過(guò)外排泵（MDR1和MRP1）從細胞中清除出去，與其它抗癌藥物比較沒(méi)有顯著(zhù)的臨床療效。

       2.2 第二代ADC藥物

       經(jīng)過(guò)近10年單抗藥物的迅猛發(fā)展，以及更有效的抗癌小分子藥物被陸續發(fā)現（100-1000倍）。第二代ADC藥物比第一代具有更好的CMC特性。第二代藥物代表包括Brentuximab vedotin，Ado-trastuzumab emtansine，InotuzumabOzogamicin。

       然而，第二代藥物存在治療窗口狹窄的問(wèn)題，主要原因在于低脫靶**，與非結合小分子藥物的抗體競爭腫瘤靶點(diǎn)。第二代具有不同藥物抗體比率（DAR）0-8。通常DAR超過(guò)4，會(huì )顯示低耐受性，血漿清除效率高和體內作用效能低 [3] 。例如Brentuximab vedotin為4，Ado-trastuzumab emtansine為3.5，InotuzumabOzogamicin為6。

       1）Adcetris

       Brentuximab vedotin（商品名Adcetris）由Seattle Genetics和Millennium（武田制藥的子公司）聯(lián)合研發(fā)，2011年8月獲美國FDA批準上市，靶點(diǎn)為CD30，由三部分構成：1）靶向CD30的嵌合型IgG1 kappa單抗Brentuximab；2）微管抑制劑MMAE（monomethyl auristatin E ）；3）蛋白酶裂解型linker分子maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl（mc-val-cit-PABC）。Linker通過(guò)半胱氨酸殘基將MMAE共價(jià)偶聯(lián)到單抗，藥物單抗比率DAR平均為3~5。Brentuximab vedotin被靶細胞內化后，通過(guò)蛋白酶裂解下來(lái)的MMAE可結合微管蛋白并破壞細胞的微管網(wǎng)絡(luò )，導致細胞周期停滯和細胞凋亡。適應癥為霍奇金淋巴瘤、系統性間變性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和蕈樣真菌病。

圖5 Brentuximab vedotin結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       2）Kadcyla

       Ado-trastuzumab emtansine（商品名Kadcyla）由基因泰克（羅氏的子公司）研發(fā)，2013年2月獲得美國FDA批準上市，靶點(diǎn)為HER2，由三部分構成：1) 靶向HER2的曲妥珠單抗；2) 穩定的硫醚類(lèi)連接物MCC（4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate）；3) 美登素衍生物類(lèi)型的微管抑制劑DM1。MCC-DM1復合物稱(chēng)之為emtansine。藥物抗體比率DAR平均值為3.5。Ado-trastuzumab emtansine通過(guò)抑制HER2信號通路和破壞微管網(wǎng)絡(luò )誘導細胞周期停止和凋亡。適應癥為HER2陽(yáng)性且之前至少接受過(guò)曲妥珠單抗、taxane單獨或聯(lián)合治療的轉移性乳腺癌。

圖6 Ado-trastuzumab emtansine結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       3）Besponsa

       Inotuzumab Ozogamicin（商品名Besponsa）由輝瑞公司和優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)， 2017年6月獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，2017年8月獲美國FDA批準上市，靶點(diǎn)為CD22，由三部分組成：1）重組人源化IgG4 kappa型單抗Inotuzumab；2）可引起胞內雙鏈DNA斷裂的N-乙酰-γ-卡里奇霉素（N-acetyl-gamma-calicheamicin）；3）酸不穩定性的可裂解型 linker分子，即由 4-(4-acetylphenoxy)-butanoic acid (AcBut) 和3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide (也稱(chēng)為dimethylhydrazide) 形成的縮合物。linker分子將載荷N-乙酰-γ-卡里奇霉素偶聯(lián)到單抗上，每個(gè)單抗的平均有效載荷為6個(gè)，分布范圍為2~8個(gè)。當Inotuzumab Ozogamicin結合于B細胞上的CD22抗原時(shí)，它被內化至細胞，其中的細胞**劑被釋放從而破壞細胞。適應癥為單一療法用于治療成人的復發(fā)或難治性CD22陽(yáng)性的B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL），適用于至少接受過(guò)一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療失敗的患有費城染色體陽(yáng)性（Ph +）的復發(fā)性或難治的B細胞前體急性淋巴白血?。ˋLL）的成人患者。

圖7 Inotuzumab Ozogamicin結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       2.3 第三代ADC藥物

       第三代藥物的關(guān)鍵是位點(diǎn)特異性結合，可確保具有明確DAR的抗體偶聯(lián)藥物，另外在抗體優(yōu)化，連接物，結合小分子藥物方面可以顯著(zhù)改善ADC藥物的治療作用。代表藥物分別是Polatuzumab vedotin，Enfortumab vedotin，Fam-trastuzumab deruxtecan。通過(guò)小分子藥物與單抗特異性結合，從而開(kāi)發(fā)DAR值為2或4的抗體偶聯(lián)藥物，沒(méi)有增加藥物**和未結合的單抗，顯著(zhù)改善藥物的穩定性和藥代動(dòng)力學(xué)，增加藥物活性和對具有較低抗原水平細胞的結合活性。

       1）Polivy

       Polatuzumab vedotin（商品名，Polivy），2019年6月獲美國FDA批準上市，最初由基因泰克（羅氏的子公司）和Seattle Genetics共同開(kāi)發(fā)，之后日本中外制藥（羅氏控股）獲得藥物的研發(fā)授權。靶點(diǎn)為CD79b，由三部分構成：1）靶向CD79b的重組人源化IgG1 kapppa單抗Polatuzumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC（maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl）類(lèi)Linker；3）小分子藥物MMAE（一甲基奧瑞他汀E）?？贵w和MMAE經(jīng)Linker共價(jià)偶聯(lián)在半胱氨酰上， DAR平均值為3~4，被批準與苯達莫司汀與利妥昔單抗聯(lián)合使用，用于治療難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。

圖8 Inotuzumab Ozogamicin結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       2）Padcev

       Enfortumab vedotin（商品名，Padcev）由Agensys（安斯泰來(lái)的子公司）和Seattle Genetics共同研發(fā)， 2019年12月獲美國FDA批準上市。靶點(diǎn)為結合素4（NECTIN4），Enfortumab vedotin由三部分組成：1）重組全人源IgG1 kappa型單抗enfortumab；2）可裂解型mc-val-cit-PABC的Linker分子，即maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl型；3）小分子藥物MMAE，一甲基澳瑞他汀E。MMAE通過(guò)Linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，藥物單抗比率DAR平均為3.8:1。被批準用于既往接受過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的成人患者。

圖9 Enfortumab vedotin結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       3）Enhertu

       Fam-trastuzumab deruxtecan（商品名，Enhertu），2019年12月獲美國FDA批準上市，由第一三共開(kāi)發(fā)。Fam-trastuzumab deruxtecan是一種靶向于HER2的抗體偶聯(lián)藥物，由三部分構成：1）重組人源化IgG1 kappa型抗HER2單克隆抗體trastuzumab；2）組織蛋白酶B可裂解的四肽GGFG分子型Linker；3）有效負載為拓撲異構酶I抑制作用的喜樹(shù)堿衍生物。有效負載通過(guò)linker偶聯(lián)到單抗的半胱氨酰上，平均 DAR值為8。被批準用于既往接受至少2種抗HER2治療的不可切除或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者的治療。

圖10 Fam-trastuzumab deruxtecan結構式，來(lái)源：藥渡數據庫

       2.4 已上市的ADC藥物

       目前全球已上市的ADC藥物如表2所示。

表2 全球上市ADC藥物

數據來(lái)源：藥渡數據庫，藥渡咨詢(xún)團隊整理分析
 

ADC藥物的技術(shù)發(fā)展趨勢及主要技術(shù)提供者

       當前ADC開(kāi)發(fā)領(lǐng)域火熱非常，2019年FDA批準上市3款ADC藥物，這與ADC抗體靶標范圍拓展，linker技術(shù)優(yōu)化以及payloads創(chuàng )新開(kāi)發(fā)等三個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展緊密相關(guān)。

       ADC技術(shù)發(fā)展的難點(diǎn)在于linker技術(shù)。傳統的linker技術(shù)一般通過(guò)將抗體鏈間二硫鍵還原，將payloads偶聯(lián)至半胱氨酸或賴(lài)氨酸上。賴(lài)氨酸偶聯(lián)會(huì )導致每個(gè)抗體偶聯(lián)0-8個(gè)藥物分子，肽圖實(shí)驗顯示偶聯(lián)位點(diǎn)一般發(fā)生在重鏈和輕鏈的大約20個(gè)賴(lài)氨酸殘基上（一個(gè)抗體上約有40個(gè)賴(lài)氨酸），因此，此種偶聯(lián)方式將會(huì )產(chǎn)生數百萬(wàn)計的不同形式的ADC藥物分子。另外，ADC混合物在藥物分子載量和偶聯(lián)位點(diǎn)的不同也會(huì )使異質(zhì)多樣性數目翻番。不同位點(diǎn)偶聯(lián)的多樣異質(zhì)ADC在體內PK動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也不同，后期工業(yè)化生產(chǎn)難度將增加，批次間樣品一致性將面臨非常大的生產(chǎn)挑戰。

       很多ADC技術(shù)公司紛紛開(kāi)發(fā)自己獨立知識產(chǎn)權的位點(diǎn)特異的linker技術(shù)。位點(diǎn)特異linker技術(shù)能保證將一定數目藥物分子定點(diǎn)偶聯(lián)至抗體的特定位點(diǎn)，很大程度上在生產(chǎn)上保證藥物同質(zhì)性和批量生產(chǎn)穩定性。另外DAR值也可以精確控制在2-或4。

       目前位點(diǎn)特異性ADC技術(shù)一般通過(guò)工程化改造半胱氨酸位點(diǎn)，非天然氨基酸，硒代半胱氨酸和酶（谷氨酰胺，糖工程，FGE）偶聯(lián)等技術(shù)將藥物分子特異偶聯(lián)至靶向抗體上，位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)優(yōu)劣勢分析和主要提供者見(jiàn)表3。

表3 ADCs偶聯(lián)技術(shù) [4]

       位點(diǎn)特異性ADCs技術(shù)不僅使得在不同位點(diǎn)進(jìn)行偶聯(lián)對ADC藥效影響的研究成為可能，而且可以廣泛應用于其他分子如核素，免疫毒素，蛋白，前體酶等分子與抗體的偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)上，大大提高這些偶聯(lián)藥物的治療效果和應用。
 

全球ADC抗體藥物的研發(fā)動(dòng)態(tài)

       通過(guò)藥渡數據庫檢索，進(jìn)入臨床階段的ADC藥物共有164項，研發(fā)狀態(tài)分析結果如圖12所示，大多數(n=100)處于臨床一期，46項進(jìn)入臨床二期，7項進(jìn)入臨床三期，BLA申請藥物有2項。

圖11 全球ADC藥物臨床狀態(tài)分布，數據來(lái)源：藥渡數據庫，藥渡咨詢(xún)團隊整理分析

       ADC藥物上市或進(jìn)入臨床的生物醫藥企業(yè)至少有103家，其中主要競爭參與企業(yè)如圖12，其中艾伯維通過(guò)收購S(chǎng)temcentrx，強化腫瘤研發(fā)管線(xiàn)，獲得3個(gè)ADC在研藥物，成為擁有ADC藥物管線(xiàn)最多的開(kāi)發(fā)者。

圖12 全球ADC藥物研發(fā)主要競爭企業(yè)，數據來(lái)源：藥渡數據庫，藥渡咨詢(xún)團隊整理分析

       國內目前有23款產(chǎn)品進(jìn)入臨床，其中有11款是HER2靶點(diǎn)，適應癥集中在HER2陽(yáng)性乳腺癌等實(shí)體瘤，與國外靶點(diǎn)集中度類(lèi)似。HER2成為一個(gè)驗證自己平臺的優(yōu)選靶點(diǎn)，但是并不是一個(gè)值得新入局者重點(diǎn)推動(dòng)的項目。

圖13 國內ADC藥物靶點(diǎn)和臨床狀態(tài)分布，數據來(lái)源：藥渡數據庫，藥渡咨詢(xún)
 

小結

       2019年FDA共獲批3款ADC藥物，是歷年來(lái)獲批數量最多的一年，引發(fā)關(guān)注熱度。由于A(yíng)DC藥物利用抗原抗體的特異性，將**小分子藥物運送到靶細胞，精準性高。與此同時(shí)，ADC的行業(yè)技術(shù)壁壘高于化學(xué)藥和一般的生物藥，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，全球共上市7款藥物。

       根據《2020 Cortellis Drugtowatch-最值得關(guān)注的藥物預測》，報告列舉了11種有望在2020年上市，并預計2024全球銷(xiāo)售額有望突破10億美元的重磅藥物，入選三款抗腫瘤藥物，其中兩款是ADC藥物。未來(lái)一段時(shí)間，ADC藥物在抗腫瘤市場(chǎng)將發(fā)揮巨大的潛力。

       并且ADC藥物設計和進(jìn)一步優(yōu)化還存在著(zhù)很大的技術(shù)空間和強勁市場(chǎng)驅動(dòng)力。

       因文章篇幅所限，國內及國外在研品種和重要玩家并未全部展示。但是依托藥渡數據庫，所有數據我們已初步整理完畢。
 

郭雷團隊介紹

       藥渡咨詢(xún)依托其強大的藥學(xué)數據庫資源以及多學(xué)科背景的項目團成員，為國內外醫藥企業(yè)、投資機構、政府和園區提供產(chǎn)品線(xiàn)規劃、立項、生產(chǎn)、銷(xiāo)售項目盡調、價(jià)值評估和BD等各個(gè)環(huán)節定制化解決方案。

       1、為國內外企業(yè)完成200多億的融資和并購進(jìn)行了CDD和項目?jì)r(jià)值評估；

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       4、為國內40多家上市藥企行業(yè)研究和具體項目轉讓評估服務(wù)；

       5、為多個(gè)園區的項目落地和執行提供可行性論證服務(wù)
 

       主要參考文獻

       [1] Peters, C., & Brown, S. (2015). Antibody–drug conjugates as novel anticancer chemotherapeutics. Bioscience Reports, 35(4),e00225.

       [2] Abdollahpour‐Alitappeh, M, Lotfinia, M, Gharibi, T,et al. (2019). Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes. J Cell Physiol , 234: 5628– 5642.

       [3] Nolting, B. (2013). Linker technologies forantibody–drug conjugates. Methods in Molecular Biology, 1045, 71–100.

       [4] Kyoji Tsuchikama, Zhiqiang An. (2018). Antibody-drugconjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell,9(1), 33–46