筆者通過(guò)闡述阿加曲班注射液在日本和美國的開(kāi)發(fā)歷程，結合藥學(xué)研發(fā)過(guò)程中所涉及的關(guān)鍵知識點(diǎn)進(jìn)行分析，供大家分享和學(xué)習交流。
表1 阿加曲班注射液批準情況
一、日本阿加曲班注射液開(kāi)發(fā)歷程
1、主要開(kāi)發(fā)歷程
表2 在日本的主要開(kāi)發(fā)歷程
2、開(kāi)發(fā)歷程說(shuō)明
（1）武田薬品工業(yè)株式會(huì )社、扶桑薬品工業(yè)株式會(huì )社、尼普羅株式會(huì )社和日醫工株式會(huì )社分別進(jìn)行了阿加曲班注射液20ml:10mg規格的仿制開(kāi)發(fā)。但開(kāi)發(fā)時(shí)間均晚于沢井制藥。
（2）與HIT有關(guān)的三種適應癥，早在2004年3月被指定為孤兒藥系列。
（3）關(guān)于田邊三菱開(kāi)發(fā)的小規格2ml:10mg阿加曲班注射液，具有核心的組合物專(zhuān)利。專(zhuān)利號為JP3781308，中國同族為200480007612.8，專(zhuān)利名稱(chēng)為含有精氨酰胺類(lèi)的醫藥制劑，到期日為2024年3月19日。
3、關(guān)于阿加曲班注射液20ml:10mg規格的思考
沢井制藥株式會(huì )社的阿加曲班注射液規格為20ml:10mg，其開(kāi)發(fā)過(guò)程為仿制藥上市。目前在沢井制藥的官網(wǎng)檢索得到其先発品為Slonnon HI注10mg/2mL/Novastan HI注10mg/2mL?；瘜W(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十六批）征求意見(jiàn)稿中提到，在未通過(guò)審議的參比制劑品種目錄中，阿加曲班注射液20ml:10mg規格所給的結論為經(jīng)一致性評價(jià)專(zhuān)家委員會(huì )審議，本品為改規格品種，已發(fā)布原研進(jìn)口為參比制劑，原研無(wú)此規格。
沢井制藥株式會(huì )社的阿加曲班注射液20ml:10mg規格（2001年7月上市）是在田邊三菱的2ml:10mg規格（2005年7月）上市前就已經(jīng)上市，通過(guò)時(shí)間邏輯，沢井制藥阿加曲班注射液上市時(shí)應該仿制田邊三菱首次開(kāi)發(fā)的20ml:10mg制劑（1999年6月），而該制劑被2ml:10mg規格替代后于2006年3月停產(chǎn)。2019年10月，沢井制藥阿加曲班注射液20ml:10mg規格，以田邊三菱2ml:10mg規格為標準品進(jìn)行了對比研究。
由此，阿加曲班注射液20ml:10mg規格參比制劑，結合我們一致性評價(jià)的方針政策，引申后具有如下的思考：
（1）沢井制藥的阿加曲班注射液已經(jīng)確認了先発品為2ml規格的注射液，該品種是否需要按改規格處理嗎？
（2）如果該品種按照一致性評價(jià)的思路考量，田邊三菱的原研規格已經(jīng)停產(chǎn)，沢井制藥的阿加曲班注射液在日本是按仿制藥的流程上市，那么沢井制藥的該品種是否無(wú)法獲得參比制劑的合法地位？
（3）是否可以引用FDA的指導原則，參考Draft Guidance for Industry: Referencing ApprovedDrug Products in ANDA Submissions. FDA CDER, 2017，確認一個(gè)明確的阿加曲班注射液20ml:10mg規格的參比制劑呢？
（4）作為仿制藥，若開(kāi)發(fā)20ml:10mg規格的阿加曲班注射液，沢井制藥20ml:10mg和田邊三菱2ml:10mg規格的注射液在仿制過(guò)程中如何加以利用呢？
二、美國阿加曲班注射液開(kāi)發(fā)歷程
1、阿加曲班小容量注射液上市歷程
表3 阿加曲班小容量注射液美國上市歷程
2、阿加曲班小容量注射液的思考
（1）處方中減少乙醇的用量
在美國，輝瑞公司首先開(kāi)發(fā)100mg/ml的阿加曲班注射液，由于處方中的無(wú)水乙醇含量較高，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司進(jìn)行后續的505b（2）的開(kāi)發(fā)，旨在降低處方中無(wú)水乙醇含量的同時(shí)，滿(mǎn)足臨床上的安全性和有效性。
（2）專(zhuān)利挑戰的成功案例
專(zhuān)利US5214052保護了一種阿加曲班在乙醇、水和糖類(lèi)的組合物，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司進(jìn)行后續的505b（2）的開(kāi)發(fā)，成功的將糖類(lèi)置換為丙二醇輔料，同時(shí)也有效的滿(mǎn)足了臨床上的安全性和有效性。
3、阿加曲班大容量注射液上市歷程
表4 阿加曲班大容量注射液上市歷程
4、阿加曲班大容量注射液的思考
（1）NDA（022485）的審批過(guò)程，與RLD輝瑞NDA（020883）比較，在稀釋成相同的濃度后，處方組成中沒(méi)有無(wú)水乙醇輔料。本品的體外藥動(dòng)學(xué)活性（aPTT，PT和TT）類(lèi)似于RLD產(chǎn)品的活性，該產(chǎn)品的給藥途徑，劑型和適應癥與RLD產(chǎn)品相同。
（2）NDA（022434）的審批過(guò)程中，輔料乳糖酸通過(guò)體外溶血和動(dòng)物試驗確定其安全性。本品的體外藥動(dòng)學(xué)活性（aPTT，PT和TT）類(lèi)似于RLD產(chǎn)品的活性，在制劑中含有L-甲硫氨酸USP、乳糖酸沒(méi)有引起安全問(wèn)題，該產(chǎn)品的給藥途徑，劑型和適應癥與RLD產(chǎn)品相同。
（3）NDA（203049）的審批過(guò)程，本品獲得了一個(gè)暫時(shí)性批準。由于2012-1-5高濃度的NDA（203049）獲得批準，并且通過(guò)不同種類(lèi)的注射溶媒稀釋后在臨床上使用，最后該公司開(kāi)發(fā)了用氯化鈉注射液作為專(zhuān)業(yè)溶媒的阿加曲班大容量注射液，并在2016-9-30批準上市。
（4）NDA（206769）的審批，本品是將NDA（022485）的等比放大，由125ml等比放大為250ml，從而獲得批準，因此FDA未給予該品種RLD的地位。
三、小結
日本田邊三菱的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，從20ml:10mg規格轉變成2ml:10mg規格，體積縮小了十分之一，并且通過(guò)組合物專(zhuān)利給予保護。而對于我國開(kāi)發(fā)20ml:10mg規格注射液的參比制劑確認留下懸念。
美國輝瑞公司開(kāi)發(fā)高濃度的阿加曲班注射液，后續公司均已505b（2）的方式開(kāi)發(fā)本品注射液。通過(guò)505b（2）的方式，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司小容量注射液挑戰專(zhuān)利US5214052并獲得成功。HIKMA PHARM同時(shí)在大容量注射液方面獲得了暫時(shí)性批準。
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