5月20日，CDE發(fā)布《托珠單抗注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，對托珠單抗注射液生物類(lèi)似藥的臨床試驗設計、終點(diǎn)選擇和等效性界值提出建議。

       托珠單抗注射液（Tocilizumab）由羅氏公司研發(fā)，采用哺乳動(dòng)物細胞（CHO）表達的抗人白介素6受體單克隆抗體制劑，通過(guò)阻斷白介素6與可溶性及膜結合的白介素6受體結合，抑制白介素6的信號轉導，從而減少病理性炎癥反應。商品名為：雅美羅®/Actemra®。

       托珠單抗自2009年2月起陸續在歐盟、美國、日本等多個(gè)國家和地區獲準上市，獲批的適應癥包括：成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA），多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（sJIA）、巨細胞動(dòng)脈炎（GCA）和細胞因子釋放綜合征（CRS）等。目前，托珠單抗在我國獲批的適應癥包括RA和sJIA。

       托珠單抗注射液原研產(chǎn)品序列專(zhuān)利已到期，國內外尚無(wú)托珠單抗生物類(lèi)似物獲批上市，眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類(lèi)似藥的研發(fā)過(guò)程中，據不完全統計，目前國內有5家制藥企業(yè)在開(kāi)展相關(guān)臨床試驗：

       現階段需明確和統一國內托珠單抗生物類(lèi)似藥臨床試驗要求，以便更好地推動(dòng)該品種生物類(lèi)似藥的研發(fā)。

       附：托珠單抗注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗指導原則（征求意見(jiàn)稿）

       一、前言

       托珠單抗注射液（Tocilizumab）由羅氏公司研發(fā)，采用哺乳動(dòng)物細胞（CHO）表達的抗人白介素6受體單克隆抗體制劑，商品名為：雅美羅®/Actemra®。通過(guò)阻斷白介素6與可溶性及膜結合的白介素6受體結合，抑制白介素6的信號轉導，從而減少病理性炎癥反應。托珠單抗自2009年2月起陸續在歐盟、美國、日本等多個(gè)國家和地區獲準上市，獲批的適應癥包括：成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA），多關(guān)節型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（pJIA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節炎（sJIA）、巨細胞動(dòng)脈炎（GCA）和細胞因子釋放綜合征（CRS）等。目前，托珠單抗在我國獲批的適應癥包括RA和sJIA[1]。

       托珠單抗注射液原研產(chǎn)品序列專(zhuān)利已到期[2]，國內外眾多制藥企業(yè)紛紛加入其生物類(lèi)似藥的研發(fā)過(guò)程中。為了更好地推動(dòng)生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)，在原國家食品藥品監督管理總局已發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》[3]基礎上，我們結合該品種的特點(diǎn)及研發(fā)企業(yè)相關(guān)問(wèn)題的溝通交流情況，討論形成了托珠單抗生物類(lèi)似藥臨床試驗研究設計要點(diǎn)，以期為業(yè)界提供參考。

       二、托珠單抗生物類(lèi)似藥臨床研究總體要求

       原則上，藥代動(dòng)力學(xué)比對試驗需要進(jìn)行1項健康受試者單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)生物等效性研究，驗證候選藥與原研藥PK特征的相似性。臨床比對研究建議選擇原研進(jìn)口獲批RA適應癥人群，與原研藥進(jìn)行1項“頭對頭”比較的臨床等效性研究以支持其按生物類(lèi)似藥注冊上市。

       三、臨床研究設計考慮要點(diǎn)

       生物類(lèi)似藥臨床比對研究設計應當以證明候選藥與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設計。

       （一）健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)比對研究

       試驗設計：參照一般生物等效性研究的設計，結合托珠單抗生物類(lèi)似藥半衰期較長(cháng)（穩態(tài)濃度下，每四周給藥一次，4mg/kg時(shí)為11天， 8 mg/kg時(shí)為13天），具有免疫原性等特點(diǎn)，建議采用隨機、雙盲、平行對照、單次給藥的試驗設計。

       研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選藥與原研藥之間的PK差異。PK比對研究的主要目是考察相似性，通?？梢?xún)H選擇健康男性受試者。注意平行組間均衡性。

       劑量及給藥途徑：原研藥的臨床研究結果顯示，4mg/kg的消除方式是非線(xiàn)性清除與線(xiàn)性清除混合，而8mg/kg則是線(xiàn)性消除為主，非線(xiàn)性消除的情況下個(gè)體間的變異因素更多，但從保護受試者的角度和比較兩種制劑間的PK相似性，建議PK比對研究劑量為4mg/kg。給藥途徑與原研藥一致。靜脈給藥時(shí)應注意控制輸注速度，給藥時(shí)長(cháng)應盡量一致。

       終點(diǎn)指標與界值：原研藥在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）患者的t1/2呈濃度依賴(lài)性。生物類(lèi)似藥的PK比對研究采用等效性設計，選擇AUC0-t還是AUC0-∞作為終點(diǎn)，尚存爭議。我們認為AUC0-t是通過(guò)實(shí)際測量值計算獲得的，推薦AUC0-t和Cmax作為主要研究終點(diǎn)指標。AUC0-∞作為重要的次要研究終點(diǎn)進(jìn)行比較分析。等效性界值根據常規建議設定為80%-125%。建議根據參照藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥代動(dòng)力學(xué)研究一般原則合理設置取血點(diǎn)，以便充分表征候選藥與參照藥的PK相似性[6]。

       樣本量：試驗前需充分估計所需的樣本量，通常α取雙側 0.1（雙單側0.05），檢驗效能為80%。樣本量估算時(shí)應充分考慮個(gè)體變異和評價(jià)指標的制劑間差異等。

       （二）患者臨床有效性比對研究

       試驗設計：患者臨床有效性比對研究目的是證明類(lèi)似藥與參照藥臨床療效相似，應以參照藥為對照，進(jìn)行隨機、平行對照的等效性設計。

       研究人群：相關(guān)指導原則均建議選擇最敏感的患者群體和臨床終點(diǎn)，以便于能敏感地檢測生物類(lèi)似藥和參照藥在臨床療效是否一致。原研藥首個(gè)獲批適應癥為RA，且在該適應癥人群中可供參考的臨床試驗數據更為充分。建議臨床比對研究受試者選擇對甲氨蝶呤反應不佳的RA患者。

       給藥方案/劑量：原研藥在不同適應癥中推薦劑量大致相同，但不同國家或地區的起始劑量存在差異（美國為4mg/kg，歐盟和中國為8mg/kg），因此建議臨床比對研究給藥劑量應與參照藥國內批準的給藥方案一致，允許根據說(shuō)明書(shū)進(jìn)行必要的劑量調整。

       研究終點(diǎn)：達到ACR20的受試者所占百分比是RA適應癥的常用療效指標，能客觀(guān)地反應療效，且易于檢測評價(jià)，已用于英夫利西單抗、阿達木單抗等多個(gè)生物類(lèi)似藥的臨床比對研究，建議托珠單抗生物類(lèi)似藥的臨床比對研究也以第24周達到ACR20的受試者比例作為主要的療效相似性評價(jià)指標。

       等效性界值：目前國際上學(xué)術(shù)界計算設定界值時(shí)對使用候選藥組與參照藥組研究終點(diǎn)的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在爭議。RR與RD在大部分情況下也是相當的。根據原研藥LITHE、OPTION和TOWARD等3項臨床研究薈萃分析結果，并結合其他同品種生物類(lèi)似藥臨床研究，建議按 RD的95%置信區間等效性界值設定為±13.7%[5-7]。

       （三）其他需要關(guān)注的問(wèn)題

       1. 安全性和免疫原性研究

       免疫原性研究應貫穿在生物大分子藥物整個(gè)研發(fā)過(guò)程中。免疫原性主要通過(guò)檢測抗藥抗體（anti-drugs antibodies, ADA）和中和抗體（neutralization antibody , Nab）的發(fā)生率來(lái)評價(jià)。

       原研藥的臨床研究結果顯示，在6個(gè)月的對照臨床試驗中，共2876名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有46名患者（1.6%）抗托珠單抗抗體陽(yáng)性，30名（1.1%）患者產(chǎn)生了中和抗體。免疫原性試驗結果與檢測方法的敏感性，特異性及藥物耐受性高度相關(guān)，并且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時(shí)間、合并用藥以及合并的疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）與臨床有效性比對研究在同一項臨床試驗中進(jìn)行。建議所有受試者均應進(jìn)行免疫原性的考察，采樣時(shí)間點(diǎn)設置應至少包括首次給藥前，第4周或/和第12周，及末次給藥后一個(gè)月，進(jìn)而證實(shí)候選藥在抗體陽(yáng)性率、抗體滴度、抗體出現時(shí)間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于原研藥。同時(shí)，所涉及研究應證明生物類(lèi)似藥與原研藥在免疫原性方面應不具有臨床意義的差別。

       2. 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究

       患者多次給藥PK比對研究可以間接反映托珠單抗藥物劑量依賴(lài)和時(shí)間依賴(lài)性相關(guān)的免疫原性，以及酶介導、靶介導、FcRn介導等相關(guān)的藥物清除。建議在臨床有效性比對研究同時(shí)考察多次給藥的PK特征，以期為托珠單抗生物類(lèi)似藥的相似性評價(jià)提供支持。

       四、小結

       托珠單抗生物類(lèi)似藥臨床相似性研究應遵循生物類(lèi)似藥臨床相似性評價(jià)的一般要求，結合產(chǎn)品特點(diǎn)，有針對性的進(jìn)行臨床比對研究設計，從而支持候選藥按生物類(lèi)似藥獲批上市。本文中所述觀(guān)點(diǎn)僅代表當前審評認識，誠摯期盼業(yè)界提出寶貴意見(jiàn)和建議，以便后續完善。也期望隨著(zhù)生物類(lèi)似藥的研究不斷深入，對生物類(lèi)似藥臨床研發(fā)的認知更加清晰。

       五、參考文獻

       [1]國家藥品監督管理局.托珠單抗注射液說(shuō)明書(shū).http://www.cde.org.cn/spxxgs.do?method=show&acceptidCode=02da8778b7dcf47f6185a686632b2354.

       [2]Mullard A. Can next-generation antibodies offset biosimilar competition? Nat Rev Drug Discov. 2012 Jun 1;11(6):426-8.

       [3]國家藥品監督管理局.生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300003.html.

       [4]國家藥品監督管理局.以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042.

       [5]Kremer J M , Blanco R , Brzosko M , et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: Results from the double‐blind treatment phase of a randomized placebo‐controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year[J]. Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(3):609-621.

       [6]Smolen J S , Beaulieu A , Rubbert-Roth A , et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial[J]. lancet, 2008, 371(9617):987-997.

       [7]Genovese M C , Mckay J D , Nasonov E L , et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study[J]. Arthritis and rheumatism, 2008, 58(10):2968-2980.