最近的一項歷時(shí)8年的三期臨床研究證實(shí)，"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線(xiàn)治療，可顯著(zhù)改善患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間。這是藥物聯(lián)用使患者獲得更大受益的又一大重磅臨床結果，該成果近期發(fā)表在國際權威期刊 Lancet Oncology上。
帕妥珠單抗（Pertuzumab，也叫2C4，商品名為Perjeta）是一種單克隆抗體。該藥物可通過(guò)與HER2特異性結合，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚反應，從而抑制腫瘤生長(cháng)，因此，帕妥珠單抗也有"HER二聚化抑制劑"之稱(chēng)。本次臨床研究試驗采用的是雙盲、隨機和安慰劑對照的方式進(jìn)行，主要分為兩組：A.帕妥珠單抗組，帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）；B.對照組，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）?；颊呙?周通過(guò)靜脈注射藥物。在每個(gè)周期的第一天，帕妥珠單抗組給與帕妥珠單抗840 mg，對照組給與相同劑量安慰劑。在隨后周期中，帕妥珠單抗的劑量降低至420 mg?；颊咴诘谝粋€(gè)周期的第2天接受曲妥珠單抗，劑量為8 mg / kg，在隨后的周期中降低至6 mg / kg。多西他賽化療也在第2天進(jìn)行，第一個(gè)周期的劑量為75 mg / m2，隨后所有周期的劑量為100 mg / m2。
圖一 臨床研究總體情況
如圖一所示，這項臨床研究納入了808名患者，隨機分配為兩組，其中帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的402人，安慰劑（ placebo）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）治療的406人。
圖二 總生存率（Overall survival，OS）對比
臨床研究結果顯示，在總生存率（Overall survival，OS）方面，帕妥珠單抗組為69%（n=280），而對照組為58%（n=235）。帕妥珠單抗組的中位OS為57.1個(gè)月，而安慰劑組為40.8個(gè)月。該臨床試驗還針對5、6、7、8年進(jìn)行了界碑分析（Landmark analysis），顯示第8年帕妥珠單抗組OS為37%，而安慰劑組為23%。在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，帕妥珠單抗組的PFS為12.4個(gè)月，安慰劑組為18.7個(gè)月。從反應應答方面來(lái)看，帕妥珠單抗組應答更為持久；反應應答的持久性取決于基線(xiàn)ECOG評分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學(xué)腫瘤分級，以及患者是否接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗治療。
值得一提的是，亞組分析顯示，不管是野生型PIK3CA還是突變型PIK3CA患者，均有相似的臨床結果。并且，之前接受過(guò)曲妥珠單抗（trastuzumab）治療的患者，再進(jìn)行本臨床研究的帕妥珠單抗組和安慰劑組試驗，也可以得到類(lèi)似的結果，帕妥珠單抗組二線(xiàn)治療中位OS為53.8個(gè)月，而安慰劑組中位OS為46.6個(gè)月。
在這個(gè)病人群體中，用培妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療的反應似乎是持久的?？偟膩?lái)說(shuō)，99名百日咳應答者被歸類(lèi)為長(cháng)期應答者，而安慰劑組只有53名應答者。反應的持久性取決于基線(xiàn)ECOG評分、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、HER2免疫組化狀態(tài)、組織學(xué)腫瘤分級，以及患者是否有過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物、放療、紫杉烷或曲妥珠單抗。值得注意的是，在pertuzumab組中，HER2免疫組化3或更高和PIK3CA突變反應差異最大。
在安全性方面，聯(lián)合用藥與相關(guān)藥物的安全性基本一致。帕妥珠單抗組的患者有較高的腹瀉、皮疹發(fā)生率，而安慰劑組患者有較高的3/4級不良事件（AEs）發(fā)生率。最常見(jiàn)的3/4級不良事件是中性粒細胞減少，帕妥珠單抗組49%（n=200）和安慰劑組46%（n=183）。
圖三 不良事件（AEs）情況
"帕妥珠單抗（pertuzumab）+曲妥珠單抗（trastuzumab）+多西他賽（docetaxel）"三藥聯(lián)用方法治療HER2陽(yáng)性乳腺癌其實(shí)已經(jīng)有比較長(cháng)的使用歷史。此次臨床研究肯定了該聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，有助于該療法的推廣，特別是對帕妥珠單抗來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息，該療法在一定程度上加大了帕妥珠單抗的市場(chǎng)需求。
參考文獻：Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21:519-530. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30863-0.
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