據消息稱(chēng)，總部位于杭州的阿諾醫藥已完成 1 億美元左右的 C 輪融資，并有可能將在今年 8 月開(kāi)啟 IPO 進(jìn)程。官網(wǎng)信息顯示，阿諾醫藥是一家臨床階段的全球性生物制藥公司，主要開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療藥物。

       為此，生輝聯(lián)系到了這家公司的生命科學(xué)部負責人何南海博士，他擁有逾 10 年分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)研究經(jīng)驗，目前負責阿諾醫藥腫瘤免疫治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)。但何南海暫未透露關(guān)于融資及上市的信息，“時(shí)間到了我們自然會(huì )官宣”。

       采訪(fǎng)過(guò)程中，針對癌癥治療，何南海博士提出了類(lèi)似華裔科學(xué)家何大一在艾滋病治療領(lǐng)域的想法：通過(guò)雞尾酒療法，試圖將腫瘤變成一種可控的、非致命性的疾病——相比于近幾年獲得業(yè)內共識的“PD-L1+ 靶向藥”等免疫聯(lián)合療法，將進(jìn)一步惠及更廣泛的腫瘤患者人群。

       何南海博士告訴生輝：“基于這個(gè)目標，阿諾醫藥建立起十多個(gè)具有全球競爭力的創(chuàng )新藥研發(fā)管線(xiàn)，其中 EP4 拮抗劑 AN0025 項目初步驗證了腫瘤免疫治療雞尾酒療法的思路，即將開(kāi)展 II 期臨床實(shí)驗，并已與默沙東（MSD）就五種適應癥達成臨床聯(lián)合用藥合作，市場(chǎng)空間達百億美元。”

       遷移雞尾酒療法思維

       一百多年前，美國紐約骨科醫生 William Coley 意外發(fā)現術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開(kāi)了腫瘤免疫療法的序幕，William 也因此被譽(yù)為腫瘤免疫治療之父。2018 年，萬(wàn)眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎頒給了美國科學(xué)家 James P. Allison 和日本科學(xué)家 Tasuku Honjo，以表彰他們在 PD-(L)1 信號通路研究上的杰出成果以及為癌癥免疫治療做出的開(kāi)拓性貢獻。

       如今，全球開(kāi)展癌癥免疫治療的公司數量高達數百家，國內已有數款已上市的 PD-(L)1 產(chǎn)品，同時(shí)也有十幾款免疫治療產(chǎn)品申報了臨床試驗，相關(guān)研究成果戰報頻傳，朝著(zhù)治愈癌癥的終 極目標穩步邁進(jìn)。隨著(zhù)基礎和臨床研究的不斷突破，我們對免疫療法的認識也在不斷加深，免疫療法的適應癥也在不斷拓展，從一開(kāi)始的主要陣地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫療法進(jìn)入了更加精準、聯(lián)合、廣譜的 2.0 時(shí)代。

       然而，光明之下總是掩藏著(zhù)陰霾，促進(jìn)免疫系統清除腫瘤細胞的抗癌藥物雖被寄予厚望，某些患者可能在首次用藥時(shí)有良好反應，但一段時(shí)間后就會(huì )出現耐藥，腫瘤再次復發(fā)。

       這一現狀，與早年艾滋病的治療困境非常相似。

       由于 HIV 病毒在大量復制的過(guò)程中很容易變異出攜帶有耐藥突變的病毒株，致使患者產(chǎn)生耐藥性。早年誕生的好幾種所謂“特 效藥”，都只能極其短暫地抑制病毒。

       腫瘤免疫治療也面臨類(lèi)似的困境。惡性腫瘤作為一種易擴散和逃逸的致死性疾病，治療過(guò)程可謂分秒必爭，PD-(L)1 單抗過(guò)低的響應率成為了致命的痛點(diǎn)。腫瘤抵抗免疫治療的能力與諸多復雜因素相關(guān)。要解決免疫療法響應率不高的問(wèn)題，最直接的方式是聯(lián)合用藥。

       聯(lián)合用藥的第一種思路是采用多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。已有大量數據顯示，不同的免疫檢查點(diǎn)下游信號通路不同，聯(lián)合用藥可以獲得較為理想的免疫應答，能有效解決耐藥問(wèn)題。

       第二種思路是激活免疫反應，在免疫反應成功啟動(dòng)之后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)增強 T 細胞的功能，將冷腫瘤轉化為熱腫瘤。對于腫瘤免疫療法的聯(lián)合治療，無(wú)論是醫學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界都處在積極探索的過(guò)程中。

       可以治療絕大多數腫瘤的“C 藥”？

       集以上兩種思路于一體，并引入其他機制的免疫療法進(jìn)行聯(lián)用，研發(fā)出一種可以治療絕大多數實(shí)體瘤的雞尾酒療法（Cocktail therapy）。何南海博士對生輝表示，“C 藥”將是阿諾在腫瘤免疫療法 3.0 時(shí)代的解決方案。

       “我們把腫瘤免疫治療技術(shù)大致分成三代：第一代療法是單獨使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制劑，在實(shí)體瘤病人中的響應率在 20% 左右；第二代療法將 PD-(L)1 抑制劑與化療等其他療法聯(lián)用，在實(shí)體瘤病人中的響應率提高到了 40-50%，側面佐證了尚在開(kāi)發(fā)中的第三代 I/O 療法的先進(jìn)性；而我們的目標正是研發(fā)出第三代療法——一種雞尾酒療法，力爭最終達到 90% 以上的響應率。”

       在阿諾倡導的治療范式中，病人查出腫瘤后首先使用 C 藥，通過(guò)激活自身多種免疫反應來(lái)監控和清除腫瘤細胞，讓腫瘤細胞無(wú)處可逃，達到長(cháng)期控制的目的。如果使用 C 藥后沒(méi)有應答或是產(chǎn)生耐藥性，這時(shí)再去考慮放化療等手段。阿諾將這些影響生活質(zhì)量、療效又不夠理想的療法（包括手術(shù)）由原來(lái)的首選治療方案推遲為備選的后線(xiàn)療法。

       對腫瘤治療而言，這種變革具有三方面的意義：首先，通過(guò)多種手段更全面且系統地激起免疫應答，達到克服耐藥的效果；其次，通過(guò)極高的 ORR（客觀(guān)響應率）使病人從治療中獲益，避免將寶貴的治療窗口期浪費于嘗試各種治療手段；最后，通過(guò)全 I/O 藥物聯(lián)用的給藥方式，最 大 程 度上降低 AE（不良反應），從而進(jìn)一步提升患者治療期間的生活質(zhì)量。

       當談及研發(fā)“C 藥”的難點(diǎn)時(shí)，何南海博士表示，一是選擇最有效、最有協(xié)同作用的靶點(diǎn)，二是臨床的設計。阿諾已經(jīng)解決了前一個(gè)難點(diǎn)，而對于后一個(gè)難點(diǎn)，FDA也已經(jīng)出臺 guideline，對 2 個(gè)或以上未獲批新藥的聯(lián)合用藥臨床試驗形成了指導和規范。“病人招募和資金問(wèn)題將會(huì )是我們未來(lái)的關(guān)鍵點(diǎn)。”

       值得一提的是，阿諾的 EP4 項目目前已經(jīng)初步驗證了他們變革的潛力。

       EP4 背后的作用機制與 PGE2，一個(gè)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用的分子有著(zhù)十分緊密的關(guān)系，而 EP4 拮抗劑可以阻斷 PGE2-EP4 信號通路，從而改變腫瘤微環(huán)境對免疫系統的抑制，提高免疫細胞的腫瘤殺傷能力。在對 PD-1 耐受的腫瘤模型中，阿諾的 EP4 拮抗劑 AN0025 可顯著(zhù)增強免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的抗腫瘤作用。

       目前靶向 EP4 的臨床在研藥物共有 6 個(gè)，其中包含 2 個(gè)抗腫瘤藥物，分別是 AN0025 和小野制藥研發(fā)的 ONO-4578。

       2019 年 9 月，阿諾在歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上公布了其作為新輔助療法治療局部晚期直腸癌的 AN0025（EP4 拮抗劑）1b 期臨床數據，在 25 例可統計的病人中，有近 40% 的患者無(wú)需手術(shù)治療，或術(shù)后標本達到病理完全緩解。

       AN0025 目前即將開(kāi)展 II 期臨床實(shí)驗，并已在華申報臨床。同時(shí)，阿諾還和默沙東（MSD）達成合作，開(kāi)發(fā) AN0025 和 PD-1 抗體 Keytruda（帕博利珠單抗）在多種實(shí)體瘤適應癥的聯(lián)合用藥。

       系統攻克腫瘤免疫治療關(guān)鍵環(huán)節

       截至目前，阿諾已經(jīng)布局了若干個(gè)研發(fā)管線(xiàn)，其中 3 個(gè)項目（溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗劑 AN0025、PI3K 抑制劑 AN2025）進(jìn)入臨床階段。這樣的管線(xiàn)布局，也是基于阿諾內部對于腫瘤免疫療法的形象化理解。

       PD-(L)1 只是腫瘤免疫治療的其中一個(gè)節點(diǎn)，如果單獨使用 PD-(L)1 抑制劑進(jìn)行治療，相當于還有多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節沒(méi)有被突破。目前，將這幾個(gè)環(huán)節中的關(guān)鍵療法分別與 PD-(L)1 抑制劑進(jìn)行聯(lián)用的臨床試驗數量眾多，其中一部分已經(jīng)公布了樂(lè )觀(guān)的臨床數據，如果能夠將這些環(huán)節全部逐一攻克，進(jìn)一步突破免疫抑制屏障，很可能意味著(zhù)能夠更強力地殺傷腫瘤細胞。

       何南海比喻道，如果把人體內的癌細胞比作一個(gè)狡猾的“敵人”，那么對于 PD-(L)1 在癌癥治療中響應率低的表現，一言以蔽之，它就像“一個(gè)特種兵（殺傷性 T 細胞）雖然有了一個(gè)‘克敵（抗癌）神器’（PD-(L)1 抑制劑），但在抓捕敵人的過(guò)程中還是再次迷路了”。

       此時(shí)，這個(gè)迷路的“特種兵”需要再次升級裝備和更多“隊友”緊密配合，用靈敏的 GPS 定位敵人的所在位置，以便抓獲逃逸的敵人。在以往抓捕行動(dòng)中，“陸軍”司令部往往只會(huì )派出一到兩名陸軍特種兵來(lái)完成抓“敵”任務(wù)，也就是現階段臨床試驗中常見(jiàn)的“ 1+1 ”聯(lián)合用藥。

       為了更形象地說(shuō)明“ C 藥”的本質(zhì)，何南海博士從阿諾的數個(gè)在研管線(xiàn)中，挑選出溶瘤病毒、HPK1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑和口服 PD-L1 抑制劑四個(gè)項目展開(kāi)闡述。

       “目前 PD-(L)1 抑制劑已經(jīng)得到了很好的臨床驗證，因此我們選擇在 PD-(L)1 抑制劑的基礎上全面且系統性地調動(dòng)免疫反應，以最大限度降低腫瘤免疫逃逸的幾率。也就是說(shuō)我們組建的以手持“克敵神器”特種兵（殺傷性 T 細胞）為主的“海、陸、空”三位一體的“克敵（抗癌）”團隊，會(huì )讓癌細胞無(wú)處躲藏。”

       溶瘤病毒——“溶瘤病毒能夠特異性地定位并殺死腫瘤細胞，引起腫瘤細胞的破裂而會(huì )釋放出更多抗原，從而刺激抗腫瘤免疫反應。”何南海博士介紹道。溶瘤病毒這個(gè)“空警一號”不但可以精確定位腫瘤細胞，同時(shí)還可以定點(diǎn)空投炸 彈，讓癌細胞這個(gè)“敵人”暴露出更多“馬腳”，無(wú)處躲藏。溶瘤病毒對癌細胞的裂解作用，是接下來(lái)一系列 “蝴蝶效應”（免疫反應）的開(kāi)始。阿諾的溶瘤病毒制品 Pelareorep，目前已獲批開(kāi)展 III 期臨床實(shí)驗。

       HPK1 抑制劑 (+)——“在溶瘤病毒裂解腫瘤細胞之后，免疫‘巡邏兵’才有機會(huì )找到腫瘤細胞，并且將信息處理、傳達給‘司令部’。而我們的‘海警二號’ HPK1 抑制劑 (+) 投送升級裝備給‘巡邏兵’，讓它們有更強大的尋找、處理并傳達腫瘤相關(guān)信息的能力。”何南海博士介紹道，“作為當前熱門(mén)的免疫靶點(diǎn)之一，HPK1 抑制劑對抗原呈遞細胞有很好的促進(jìn)作用。不但如此，我們還給 HPK1 抑制劑賦予了更多的功能，甚至可以幫助特種兵‘搶灘‘腫瘤的大本營(yíng)（腫瘤浸潤）。由于不便透露更多信息，故在此用 (+) 來(lái)表示除 HPK1 抑制功能外的‘神秘能力’。”

       “通過(guò)‘溶瘤病毒’和‘HPK1 抑制劑 (+)’的協(xié)同作用，越來(lái)越多的關(guān)于這個(gè)‘敵人’的信息被披露，讓特種兵‘克敵’底氣十足。”何南海介紹道。

       EP4 拮抗劑——“腫瘤在形成過(guò)程中，會(huì )不斷地用‘糖衣炮彈’來(lái)侵蝕一些‘思想’不夠堅定的免疫細胞來(lái)為腫瘤所用。而 EP4 抑制劑就像是善于做思想工作的‘政委’，讓免疫細胞徹底清醒過(guò)來(lái)，為‘克敵’創(chuàng )造最為有利的環(huán)境。”何南海博士說(shuō)道。

       口服 PD-L1 抑制劑——在各方面準備就緒后，克敵收網(wǎng)行動(dòng)迫在眉睫。“特種兵”手持耳熟能詳的 PD-L1 抑制劑登場(chǎng)。PD-(L)1 信號通路自此阻斷，T細胞的殺傷活性增強，“敵人”正式落網(wǎng)。對此，何南海博士透露，目前阿諾的口服 PD-L1 抑制劑項目即將進(jìn)入臨床階段。

       如果以往的 PD-(L)1 治療策略偏向于孤軍奮戰或單一聯(lián)合作業(yè)，何南海把阿諾的策略比作立體式打擊。阿諾不僅要覆蓋溶瘤病毒、HPK-1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑項目和免疫檢查點(diǎn)抑制劑這 4 個(gè)關(guān)鍵節點(diǎn)，還要將 4 個(gè)節點(diǎn)融合成一個(gè)整體。

       如此看來(lái)，阿諾確實(shí)在開(kāi)發(fā)多種治療方案以解決目前治療不足的疾病上方面取得了顯著(zhù)進(jìn)展，其主要項目擁有較大的潛在價(jià)值，但是否能夠開(kāi)創(chuàng )全新的癌癥治療范式，還有待進(jìn)一步的關(guān)注。