前不久，諾誠健華發(fā)布了2020年度中期業(yè)績(jì)報告，介紹了公司重要品種推進(jìn)進(jìn)度及部分在研項目，其中的SHP2靶點(diǎn)抑制劑格外吸睛。其SHP2為強效口服變構抑制劑，代號為ICP-189，適應癥擬用于實(shí)體瘤的治療，并可用作單藥療法及/或結合其他抗腫瘤藥的聯(lián)合療法，計劃2021年下半年向NMPA提交IND申請。
由以上信息不難反推，SHP2抑制劑這個(gè)品種的臨床前藥學(xué)、藥效藥代、毒理毒代等試驗應該已經(jīng)完成了大部分內容。那么，SHP2這個(gè)靶點(diǎn)、通路及其抑制劑到底有哪些特點(diǎn)呢？創(chuàng )新型企業(yè)為何會(huì )選中這個(gè)靶點(diǎn)呢？
1. SHP2靶點(diǎn)結構特點(diǎn)
通過(guò)文獻查詢(xún)，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）催化磷酸酪氨酸的去磷酸化，是哺乳動(dòng)物信號傳導中的關(guān)鍵控制元件，其生物學(xué)功能的偏差會(huì )引起機體調控紊亂而導致癌癥、糖尿病、自身免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生。其中，含Src 同源2結構域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2），是目前PTP家族中唯一被證實(shí)的原癌蛋白。
2. SHP2信號通路特點(diǎn)
SHP2被認為是一個(gè)理想的癌癥干預靶標，主要表現在3個(gè)方面：首先，SHP2是多條激活RAS信號通路的共有節點(diǎn)，激活RAS對癌細胞的生長(cháng)和存活都非常重要，幾乎所有的RTK通過(guò)激活SHP2來(lái)啟動(dòng)RAS信號通路，因此一個(gè)合適的SHP2抑制劑可以對不同的RTK基因突變“一網(wǎng)打盡”，有潛力成為廣譜抗癌藥物。
其次，由于蛋白酪氨酸激酶（PTK）與SHP2信號通路的重疊，SHP2抑制劑可以與激酶抑制劑聯(lián)用對相互連接的信號通路進(jìn)行雙重抑制，這種組合療法比單一療法更有效，既不易產(chǎn)生耐藥性，又能逆轉PTK抑制劑的獲得性耐藥性；最后，SHP2還參與程序細胞死亡檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1的信號通路，調節T細胞的活性。
3. SHP2抑制劑開(kāi)發(fā)統計
目前，全球SHP2抑制劑尚無(wú)產(chǎn)品上市，進(jìn)入臨床階段開(kāi)發(fā)的品種極少。除此次諾誠健華披露的ICP-189外，進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑還有Revolution Medicines/賽諾菲共同研發(fā)RMC-4630（I/II期）、Relay Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的RLY-1971（I期），以及國內藥企北京加科思開(kāi)發(fā)的JAB-3068（IIa期）、JAB-3312（I期）。這里著(zhù)重介紹下同為國內藥企加科思的兩個(gè)SHP2抑制劑產(chǎn)品。
JAB-3068為北京加科思第一個(gè)自主研發(fā)的原創(chuàng )新藥SHP2抑制劑，當前已獲得多種實(shí)體瘤的IIa期臨床研究批件并獲得美國FDA用于食道癌治療的孤兒藥認定。其中，于中國開(kāi)展的臨床試驗，單藥用于食管鱗癌/頭頸鱗癌/非小細胞肺癌已經(jīng)入到II期階段，與PD-1抗體聯(lián)用處于申報臨床狀態(tài)。
而另一個(gè)品種JAB-3312，為加科思自主設計開(kāi)發(fā)、具有全球知識產(chǎn)權的小分子口服抗腫瘤藥物，已獲得美國FDA和中國NMPA新藥臨床許可，單藥用于實(shí)體瘤的臨床試驗已進(jìn)入I期。
4.小結
綜上，不難看出，SHP2為腫瘤領(lǐng)域非常新的靶點(diǎn)，全球對于其抑制劑的開(kāi)發(fā)也是數量極少。從靶點(diǎn)來(lái)看，其相關(guān)于重要信號通路，成藥的可能性還是很大的；而對于抑制劑的開(kāi)發(fā)，國內加科思，且有兩款藥物在臨床，整體靠前。再回頭看諾成健華的品種管線(xiàn)，其創(chuàng )新質(zhì)量非常高，布局思路非常清晰，老靶點(diǎn)做的極少，未來(lái)期望值很高。
參考來(lái)源：
1.《諾誠健華醫藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個(gè)月中期業(yè)績(jì)公告》
2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制劑的研究進(jìn)展.藥學(xué)進(jìn)展
3.Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595
4.Acta Pharmaceutica Sinica B.https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010
5.Journal of Pharmacological Sciences. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2020.06.002
6.Cellular Signalling. doi:10.1016/j.cellsig.2007.10.002
7.Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.013
8.Pharmaproject Date
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