近日，2020年歐洲肝病研究學(xué)會(huì )（EASL ）在線(xiàn)上召開(kāi)，此次會(huì )議，多家公司公布了各自在研療法的最新臨床試驗結果。盡管非酒精性脂肪性肝炎是投資者關(guān)注的焦點(diǎn)（并且吉利德科學(xué)在周六發(fā)布了一些新數據），但乙型肝炎仍在全球范圍內影響著(zhù)近3億人，如果不加以治療可能會(huì )造成長(cháng)期肝損害，仍然是主要的疾病治療目標。
目前，市面上銷(xiāo)售的乙肝藥物只能抑制病毒復制，而不能清除病毒?；赗NA干擾（RNAi）技術(shù)的藥物，能以高度特異性方式尋找、結合并破壞HBV RNA轉錄本、沉默所有HBV基因產(chǎn)物、阻止病毒蛋白產(chǎn)生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類(lèi)似物作用的逆轉錄過(guò)程上游進(jìn)行干預。目前，有多家藥企正在利用RNAi技術(shù)開(kāi)發(fā)治療慢性乙肝的藥物，包括：Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arrowhead/強生公司（JNJ-3989）、Dicerna/羅氏公司（DCR-HBVS）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）等。
Vir/Alnylam（VIR-2218）
VIR-2218為皮下注射劑，目前處于慢性乙肝臨床II期研究。VIR-2218靶向HBV X基因組的保守區域。該藥最初由Alnylam公司開(kāi)發(fā)，原名ALN-HBV-02。2017年Alnylam與Vir簽署了一份價(jià)值高達10億美元的協(xié)議，雙方共同推進(jìn)Alnylam公司的HBV項目。
VIR-2218旨在沉默所有10種HBV基因型的cccDNA和整合DNA中的HBV轉錄物，以降低HBsAg水平。在EASL 2020會(huì )議上，Vir/Alnylam公布了兩項VIR-2218的最新研究進(jìn)展，摘要顯示，在進(jìn)行中的24名慢性乙肝患者的試驗中，部分接受劑量為50 mg VIR-2218治療的患者的乙肝表面抗原水平在第12周已達到HBsAg水平的最大下降，平均下降值為1.5 log10 。而且在這一患者群中，在接受治療28周時(shí)乙肝表面抗原水平仍然比基線(xiàn)降低1 log10。
Arrowhead/強生（JNJ-3989）
JNJ-3989（ARO-HBV）是Arrowhead第三代針對乙肝病毒的皮下注射用RNAi藥物。JNJ-3989可沉默所有HBV基因產(chǎn)物，并在當前護理標準核苷酸和核苷類(lèi)似物作用的逆轉錄過(guò)程上游進(jìn)行干預，這將使機體的天然免疫防御系統清除病毒，并實(shí)現功能性治愈。2018年10月，Arrowhead與強生旗下楊森公司達成了授權合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化JNJ-3989。目前，JNJ-3989正在開(kāi)展一項為期48周的IIb期研究。
在EASL 2020年會(huì )上，Arrowhead公司公布了JNJ-3989與核苷(酸)類(lèi)似物(NA)雙聯(lián)療法的II期臨床數據，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三聯(lián)療法的首批臨床數據。結果表明，最初對JNJ-3989產(chǎn)生應答的38例患者中，15例患者在接受治療392天后將 HBsAg水平持續維持在比基線(xiàn)降低1log10以上的水平。HBV RNA、HBeAg、HBcrAg的降低在所有隊列中都可見(jiàn)，并且在HBsAg持久應答者中比非持久應答者更明顯。從第85天到第392天，未發(fā)現新的藥物相關(guān)不良事件。這些結果支持對JNJ-3989+NA聯(lián)合治療方案進(jìn)行更長(cháng)時(shí)間的評估，目的是為CHB患者提供功能性治愈。
Dicerna/羅氏（DCR-HBVS）
DCR-HBVS（RG6346)是Dicerna Pharmaceuticals公司自主研發(fā)的乙肝RNAi藥物。在小鼠HBV感染模型中觀(guān)察到，這一方法使循環(huán)乙肝表面抗原（HBsAg）下降了99.9%以上。羅氏（Roche）去年10月與Dicerna就這款在研RNAi療法達成合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，協(xié)議金額達到14.7億美元，根據羅氏與Dicerna公司的協(xié)議，羅氏將接手進(jìn)行2期臨床試驗及以后的開(kāi)發(fā)工作。
今年8月，Dicerna Pharmaceuticals公司在其線(xiàn)上研發(fā)日活動(dòng)中發(fā)布了DCR-HBVS 1期概念驗證研究中獲得的積極研究結果。結果表明，DCR-HBVS能夠將已經(jīng)接受抗病毒療法的慢性乙肝患者血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平進(jìn)一步降低1.8 log10，并表明了其在敲低慢乙肝患者中 HBsAg 強且持久的潛力。而且，在任何用藥組中，DCR-HBVS治療均未觀(guān)察到嚴重不良事件。
展望
乙肝是世界醫學(xué)難題，3種目標中的部分治愈、功能性治愈、徹底治愈，目前醫藥學(xué)界已能夠企及功能性治愈。用臨床術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)，對乙肝的功能性治愈是將病毒表面抗原和DNA水平降低到無(wú)法檢測的水平，并在病人完成治療后6個(gè)月里保持該水平。
新的希望來(lái)自RNA技術(shù)在治療該疾病中的潛力。目前，已有多款靶向乙肝病毒RNA的創(chuàng )新療法在慢性乙肝患者中顯示出顯著(zhù)降低乙肝表面抗原的療效，除了上述列舉的幾款RNAi藥物，還有Arbutus公司的GalNAc-RNAi藥物AB-729、GSK/Inois的反義RNA藥物GSK 3228836等多款新藥正在進(jìn)行臨床試驗。這場(chǎng)競賽最終將歸結為安全（尤其是肝**）和持久地降低HBsAg水平，現在的重點(diǎn)是在擴大的臨床試驗中，這些藥物仍能持續降低HBsAg水平。我們相信，“功能性治愈”慢性乙肝也會(huì )很快像丙肝治愈一樣成為可能。
參考來(lái)源
1.ILC Searching for a functional cure while battling rivals, Vir and Alnylam post hep B data peek
2.ILC J&J's RNAi suppresses hepatitis B for 48 weeks after last dose
3.ILC GSK's antisense hep B hopeful hits positives in midstage test, rivaling RNA therapies
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