9月8日，默沙東在歐洲呼吸學(xué)會(huì )（ERS）2020國際虛擬大會(huì )上宣布，口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264）用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的兩項關(guān)鍵性3期臨床試驗（COUGH-1和COUGH-2）的結果：每日兩次口服45 mg gefapixant的患者24小時(shí)咳嗽頻率具有統計學(xué)意義的降低。
COUGH-1研究顯示，在治療在12周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少18.45%（95%CI [-32.92，-0.86；p=0.041]）。而COUGH-2研究顯示，在治療在24周時(shí)，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時(shí)咳嗽頻率減少14.64%（95%CI [-26.07，-1.43；p=0.031]）。但在兩項研究中，每日兩次口服15mg gefapixant治療組均未達到主要療效終點(diǎn)，COUGH-1中其表現比安慰劑還差。（見(jiàn)下表）
COUGH-1和COUGH-2是兩項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究，旨在評估gefapixant降低成人頑固性或原因不明慢性咳嗽患者咳嗽頻率的有效性和安全性。同時(shí)，這是首次對難治性慢性咳嗽患者進(jìn)行的3期試驗。默沙東表示，據估計全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分為難治或無(wú)法解釋的慢性咳嗽，難治性慢性咳嗽患者盡管接受了適當的治療，但癥狀仍然持續存在。這些患者要么對基礎疾?。ㄈ缦蛭甘彻芊戳鳎┑闹委煼桨笡](méi)有反應，即所謂的難治性慢性咳嗽（RCC）；要么經(jīng)過(guò)徹底的評估仍沒(méi)有可識別的潛在癥狀，被稱(chēng)為不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前還沒(méi)有獲得批準的RCC或UCC治療方法。
這兩項研究共入組2044例受試者[COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）]，其中75%為女性，平均年齡58歲，平均咳嗽持續時(shí)間11年?；颊弑浑S機分為三組：一日兩次45 mg gefapixant、一日兩次15 mg gefapixant治療或安慰劑。主要終點(diǎn)分別為第12周和第24周的24小時(shí)咳嗽頻率，使用24小時(shí)動(dòng)態(tài)數字音頻記錄設備對每小時(shí)咳嗽次數進(jìn)行測量。次要終點(diǎn)包括每小時(shí)清醒咳嗽次數和萊斯特咳嗽問(wèn)卷（LCQ）總分比基線(xiàn)增加1.3分以上的受試者百分比。COUGH-1研究為12周的治療期和40周的延長(cháng)期，而COUGH-2為24周的治療期和28周的延長(cháng)期。主要安全性結果包括在治療和隨訪(fǎng)期間發(fā)生一次以上不良事件（AE）的患者百分比，以及因不良事件而中止治療的患者百分比。
數據顯示，在兩項研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療可顯著(zhù)降低難治性或原因不明的慢性咳嗽患者的24小時(shí)客觀(guān)咳嗽頻率。平均而言，與基線(xiàn)相比，在COUGH-1研究中每日兩次接受45 mg gefapixant患者的咳嗽頻率減少了62%，而在COUGH-2研究中，患者咳嗽頻率減少了63%。
次要終點(diǎn)方面，在COUGH-2研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療患者的清醒咳嗽頻率達到統計學(xué)意義（相對減少15.79%，95%CI[-27.27，-2.50；p=0.022]）；且與安慰劑組相比，在咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有顯著(zhù)改善，比值比（OR）為1.41（p=0.042）。在COUGH-1研究中有顯著(zhù)性趨勢（相對減少17.68%，95%CI[-32.57，0.50）；p=0.056]）。在45mg gefapixant治療組，通過(guò)LCQ測量，77.1%的患者在與咳嗽相關(guān)的生活質(zhì)量方面有了臨床上重要的改善。
此外，gefapixant的安全性和耐受性與先前的研究報告一致。45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發(fā)生與味覺(jué)有關(guān)的AEs。在這兩項試驗中，很少有患者出現嚴重的不良反應，但有跡象表明，味覺(jué)影響對某些患者來(lái)說(shuō)是無(wú)法忍受的。在兩項試驗中，45mg劑量組因AEs導致的退出率分別為15%和20%，而安慰劑組分別為3%和5%。
Gefapixant是一種研究性的口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受體是氣道內膜中感覺(jué)神經(jīng)纖維（主要是C纖維）上的受體類(lèi)型之一?；瘜W(xué)刺激過(guò)程包括氣道炎癥、機械應力/損傷，可以使其從氣道內膜細胞釋放。細胞外三磷酸腺苷（ATP）與氣道C纖維上P2X3受體的結合也會(huì )被感知為潛在損傷的信號，產(chǎn)生動(dòng)作電位，從而引發(fā)咳嗽。阻斷細胞外ATP與P2X3受體的結合被認為可以減少感覺(jué)C纖維的激活及咳嗽。此外，由于P2X3和P2X2/3受體還存在于味蕾上，因此導致AEs主要與味覺(jué)有關(guān)，但有證據表明分子的選擇性可能影響問(wèn)題的程度。
今年夏天，Bellus報告其P2X3拮抗劑BLU-5937的2期臨床試驗沒(méi)有達到主要終點(diǎn)。但這款在研性藥物的分子優(yōu)勢之一是其耐受性益處。研究中，僅有不足10%的患者出現味覺(jué)障礙，沒(méi)有人因為這種影響而退出。而味覺(jué)障礙在現有的其他P2X3拮抗劑臨床試驗中顯得更為普遍。除了默沙東gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一項小型試驗發(fā)現，61%的患者在治療后出現了與味覺(jué)有關(guān)的不良反應。如果市場(chǎng)競爭加劇，這些可承受性問(wèn)題可能會(huì )成為一個(gè)重要因素。但無(wú)論如何，默沙東在拜耳、Bellus和Shionogi等P2X3拮抗劑開(kāi)發(fā)競爭中搶先一步證實(shí)了其療效，向成功邁出了第一步。
參考來(lái)源：
1.Merck posts mixed phase 3 data on chronic cough drug gefapixant
2.Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough
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