相對于其他腫瘤，AML是治療藥物研發(fā)進(jìn)展最緩慢的血液腫瘤之一，今年終于迎來(lái)了新突破——Onureg于2020年9月1日獲FDA批準，成為第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)用于緩解期A(yíng)ML患者的維持療法，而其實(shí)AML新藥開(kāi)發(fā)正在加速。
AML主要基因突變類(lèi)型和獲批上市靶向藥
AML是一種起源于克隆性造血干細胞的遺傳異質(zhì)性惡性腫瘤，相對罕見(jiàn)、但十分致命的腫瘤，美國每年有2萬(wàn)新增病人，約1萬(wàn)患者死亡，5年生存率低至28.7%。
盡管AML發(fā)病機制未明，但隨著(zhù)分子學(xué)分型的發(fā)展，目前認為分子的突變會(huì )通過(guò)兩種機制來(lái)促成白血病的發(fā)生。一種是激活信號轉導通路的分子改變，從而影響造血細胞的生存、增殖和分化，這就包括Ⅲ型受體酪氨酸激酶FLT3或RAS家族成員；另一種是影響轉錄因子或轉錄共激活復合物成分，表觀(guān)遺傳調控，導致造血細胞分化受損，這就包括CCAAT/增強子結合蛋白α基因（CEBPA），核磷蛋白基因（NPM1）和參與多種代謝和表觀(guān)遺傳細胞過(guò)程的異檸檬酸脫氫酶（IDH）。
AML患者通常首先進(jìn)行“誘導化療”，常用7+3標準化療（阿糖胞苷7天加上3天的蒽環(huán)類(lèi)抗生素），后續再強化鞏固化療或進(jìn)行異體造血干細胞移植治療。但AML患者中，只有少數能夠成功進(jìn)行骨髓移植，大多數不僅可能對化療無(wú)反應而且會(huì )逐漸進(jìn)展成復發(fā)或難治性AML，5年生存率極低。
AML新藥臨床開(kāi)發(fā)趨勢
從近5年AML新藥在美國獲批的情況，也可以看出AML新藥臨床開(kāi)發(fā)的趨勢主要有三類(lèi)。
一是與標準療法聯(lián)用，打入一線(xiàn)治療。根據臨床上將患者分類(lèi)——適合強烈化療和不適合強烈化療組，對于適合強烈化療的人群，7+3標準化療方法作為誘導化療一線(xiàn)治療的選擇難以撼動(dòng)，midostaurin和gemtuzumab ozogamicin就采用了與“7+3”療法聯(lián)用的策略。類(lèi)似的，針對不適合強化化療的人群，glasdegib和venetoclax也采用了與低強度化療，如阿糖胞苷，進(jìn)行聯(lián)用。
二是挑戰復發(fā)難治性人群，這一人群因傳統治療CR率不高，因此新療法在單臂試驗中CR率有所提高，便有機會(huì )獲批，使得更多新靶點(diǎn)藥物、免疫治療進(jìn)入AML藥物治療領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)。IDH1/2 、FLT3抑制劑靶向療法雖然會(huì )在臨床運用上受限于特殊基因突變人群，但是由于靶點(diǎn)療效已經(jīng)得到確證，目前不少公司在開(kāi)發(fā)下一代的靶向藥物，例如IDH1/2抑制劑vorasidenib，第三代FLT3抑制劑FF-10101等。
三是緩解后的維持治療，這個(gè)治療策略源自部分AML患者在接受強化誘導化療后達到緩解，但反應時(shí)間不持續，導致復發(fā)后總生存期短，因而獲得后的維持治療可能會(huì )對患者生存帶來(lái)改善。在過(guò)去的幾十年里這一治療策略未得到證實(shí)，直到BMS的Onureg（阿扎胞苷300mg片劑）因與安慰劑相比，能將總生存期（OS，主要終點(diǎn)）顯著(zhù)提高了近10個(gè)月（中位 OS：24.7個(gè)月 vs 14.8個(gè)月，p=0.0009）而成為第一個(gè)獲批用于一線(xiàn)維持治療的療法。
免疫治療能否打入市場(chǎng)
盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在A(yíng)ML療效不盡人意，但很多公司仍在積極探索免疫治療在A(yíng)ML中的前景，包括Forty Seven公司的靶向CD47的單抗magrolimab，因在與azacitidine聯(lián)合治療用于初治AML患者的Ib期試驗中ORR達到64%，尤其是在攜帶TP53突變的AML患者中，患者的ORR達到78%，已被獲美國FDA快速通道資格。
因AML細胞高表達CD123與原發(fā)治療失敗和不良預后有關(guān)，ImmunoGen公司的CD123-ADC IMGN632，MacroGenics的CD123×CD3的雙抗flotetuzumab和Mustang Bio的CD123 CAR T細胞療法，都在進(jìn)行針對復發(fā)難治AML人群的探索。TIM-3受體是一種表達在免疫細胞和髓系白血病細胞表面的抑制性受體。它的表達水平與急性髓系白血?。ˋML）和MDS的嚴重程度相關(guān)。諾華的TIM-3單抗MBG453也正在開(kāi)展與azacitidine and venetoclax聯(lián)用與不適合化療的AML患者II期臨床試驗。
隨著(zhù)多個(gè)靶向藥物的批準，多個(gè)AML人群治療選擇增加，使得AML藥物治療市場(chǎng)將會(huì )得到很快擴大，阿糖胞苷等低甲基化化療市場(chǎng)占比將減少。同時(shí)監管機構對于高度未滿(mǎn)足的AML治療市場(chǎng)的態(tài)度也變得相對更開(kāi)放，盡管總生存OS仍是初治AML的金標準，但是目前也有試驗將無(wú)事件生存（EFS）、ORR率作為主要終點(diǎn)指標，且在更早期啟動(dòng)大樣本量的隨機對照試驗，以獲得更為充足的療效和安全性數據，而獲得加快新藥的審評審批。屆時(shí)，AML藥物治療市場(chǎng)會(huì )有免疫治療的一席之地。
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