卵巢癌是女性生殖器官常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，僅次于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤，死亡率則居同類(lèi)之首。在全球范圍內，由卵巢癌造成的女性死亡例數在所有腫瘤相關(guān)的女性死亡例數中排第八位，據報道2018年有30萬(wàn)人被新確診為卵巢癌，有18.5萬(wàn)人死于卵巢癌。在上述大背景下，對于卵巢癌藥物的開(kāi)發(fā)一直是各大企業(yè)重點(diǎn)布局的領(lǐng)域，也開(kāi)發(fā)出了一系列的藥物。
近日，默沙東公布了其卵巢癌III期臨床試驗SOLO-1的5年隨訪(fǎng)數據[1]，數據顯示，在針對新診斷已經(jīng)通過(guò)含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的晚期BRCA突變的卵巢癌患者的維持治療中，相對于安慰劑，奧拉帕利（Olaparib，商品名LYNPARZA）可顯著(zhù)提升患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS），延長(cháng)時(shí)間達4倍。
SOLO-1研究
SOLO-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估奧拉帕利在針對已經(jīng)通過(guò)一線(xiàn)含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的晚期BRCA突變的卵巢癌患者的維持治療中的安全性和有效性，入組了391名存在有害或疑似有害生殖系或體細胞BRCA1或BRCA2突變的患者，這些患者在接受含鉑化療后均達到完全或部分緩解。
數據顯示，相比安慰劑奧拉帕利可以將疾病進(jìn)展或者死亡的風(fēng)險降到67%（HR 0.33 [95% CI 0.25-0.43]），將中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）提升到56個(gè)月（安慰劑為13.8個(gè)月）。且在5年內，有48.3%接受奧拉帕利治療的患者沒(méi)有疾病進(jìn)展，而安慰劑組只有20.5%的患者沒(méi)有進(jìn)展。
表1. SOLO-1研究有效性數據
在安全性數據方面，和既往公布的數據一致。發(fā)生率大于等于20%的常見(jiàn)不良反應有惡心（77%）、疲勞/乏力（63%）、嘔吐（40%）、貧血（39%）和腹瀉（34%）。奧拉帕利組中，有40%的患者報告了大于等于3級的不良反應，包括貧血（22%）和中性粒細胞減少癥（9％）；另有58%的患者由于不良反應導致用藥中斷，29%的患者由于不良反應導致劑量減少，總共有12%的患者由于不良反應停止用藥。
事實(shí)上，該研究已于2018年6月達到了其主要研究終點(diǎn)（即研究者評估的PFS），基于之前已披露的數據，包括FDA、EMA、NMPA等均已批準其相關(guān)上市申請，且已在有關(guān)國家上市銷(xiāo)售。本次披露的5年隨訪(fǎng)數據只是進(jìn)一步佐證了奧拉帕利的良好療效。
PARP抑制劑
奧拉帕利是一種PARP抑制劑。PARP全稱(chēng)為聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase，PARP），是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關(guān)鍵作用。當DNA損傷斷裂時(shí)會(huì )激活PARP，它作為DNA損傷的一種分子感受器，具有識別、結合到DNA斷裂位置的功能，進(jìn)而激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過(guò)程。
在機體內除了PARP外還有另外一類(lèi)蛋白BRCA（Breast Cancer Susceptibility Genes，乳腺癌易感基因）同樣也在DNA修復中起重要作用。該通路與PARP通路相互配合，當其中一條通路發(fā)生故障無(wú)法修復DNA損傷時(shí)，會(huì )由另一條通路修復相關(guān)損傷。
圖1. PARP抑制劑作用機制[2]
據統計，大約有22%的卵巢癌患者攜帶BRCA1/2突變。也就是說(shuō)針對這部分患者，如果抑制其PARP通路，其DNA修復功能將得到抑制，這對于在體內高速增殖的腫瘤細胞來(lái)說(shuō)，在增殖過(guò)程中發(fā)生的DNA損傷將無(wú)法被修復，會(huì )形成合成致死(Synthetic Lethality)的局面[2]，從而有效抑制腫瘤的生長(cháng)增殖。
目前在全球范圍內，已上市的PARP抑制劑有奧拉帕利（Olaparib，已在中國大陸上市）、尼拉帕利（Niraparib，已在中國大陸上市）、Talazoparib、 蘆卡帕利（Rucaparib）；而據不完全統計，尚處在臨床階段的有PARP抑制劑有衛材與2X Oncology合作開(kāi)發(fā)的2X-121、Jeil Pharmaceutical的JPI-547、Theragnostics的THG-008、Ildong Pharmaceutical的IDX-1197、艾伯維的Veliparib、瑛派藥業(yè)的IMP-4297、梯瓦的CEP-9722等[3]。
表2. PARP抑制劑
而在國內，尚處在臨床階段以及NDA階段的有百濟神州與默克雪蘭諾合作開(kāi)發(fā)的帕米帕利（Pamiparib）、辰欣藥業(yè)與上海藥物所合作開(kāi)發(fā)的Mefuparib、恒瑞醫藥的氟唑帕利（Fluzoparib）、天士力帝益藥業(yè)的TSL-1502、人福藥業(yè)的HWH-340、青峰醫藥與上海迪諾醫藥合作開(kāi)發(fā)的SC-10914。
從國內企業(yè)的角度看來(lái)，相對恒瑞醫藥的氟唑帕利與百濟神州的帕米帕利的開(kāi)發(fā)進(jìn)展，國內其他PARP抑制劑的開(kāi)發(fā)均已落后。在"Fast-Follow"策略占據主流的國內醫藥界，只有"快者"才能為王，否則辛苦產(chǎn)出的成果很有可能會(huì )被湮沒(méi)在一大票原研仿制藥以及"me-too"類(lèi)藥物中難以出彩，這也是對藥企前期立項布局能力的考驗。
結語(yǔ)
從患者層面來(lái)看，奧拉帕利SOLO-1研究的5年隨訪(fǎng)數據表明卵巢癌患者確實(shí)可以從奧拉帕利的治療中長(cháng)期獲益，而其他PARP抑制劑的相關(guān)研究也證明了這一獲益。在此期待更多PARP抑制劑上市給患者更多選擇的同時(shí)也能帶來(lái)更好的療效。
參考來(lái)源
[1] LYNPARZA® (olaparib) Improved Median Progression-Free Survival to Over Four and a Half Years Compared to 13.8 Months with Placebo for Patients with BRCA-Mutated Advanced Ovarian Cancer
[2] Cancer Cell 2011. doi: 10.1016/j.ccr.2011.01.047. CC BY 3.0.
[3] ClinicalTrials.gov、各企業(yè)官網(wǎng)
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