云銷(xiāo)雨霽，彩徹區明

       2020年10月，一年一度的“諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎”頒發(fā)給Harvey J. Alter,Michael Houghton和 Charles M. Rice，以表彰三人發(fā)現丙型肝炎病毒的貢獻。細數近些年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，會(huì )發(fā)現很多獲獎?wù)叩墨@獎原因與重大疾病的發(fā)現或者治療有著(zhù)密切的關(guān)系，而我們要說(shuō)的腫瘤免疫治療，其實(shí)也與諾貝爾獎?dòng)嘘P(guān)。

       把時(shí)間拉回到2018年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎被授予了美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們在推動(dòng)腫瘤免疫療法上做出的卓越貢獻，一時(shí)間，腫瘤免疫療法再次成為了全球關(guān)注的焦點(diǎn)。

       一提到免疫療法，說(shuō)來(lái)說(shuō)去肯定繞不過(guò)“K藥”這個(gè)字眼。所謂的“K藥”，其實(shí)是默沙東（MSD）公司的一款PD-1抗體藥物——帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)的簡(jiǎn)稱(chēng)這是一種人源單克隆抗體，因其商品名為Keytruda而得名。該藥物是一種人源單克隆抗體，用于治療黑色素瘤等實(shí)體腫瘤，同時(shí)期百時(shí)美施貴寶（BMS）開(kāi)發(fā)的“O藥”納武單抗（Opdivo)是其主要競品，而“O藥”基于本庶佑以及美籍華裔科學(xué)家陳列平的專(zhuān)利開(kāi)發(fā)而來(lái)，上市之初便成為一時(shí)風(fēng)光的藥物，直到“K藥”后來(lái)崛起，“O.K”的局面開(kāi)始發(fā)生了改變。

       一、生不逢時(shí)，一波三折，“苦命孩兒”艱難誕生

       現在聽(tīng)起來(lái)，以K藥為代表的一系列日漸成熟的免疫藥物及作用機理是那么的順理成章，可是就在十幾年前，除了幾個(gè)異想天開(kāi)的“先行者”，相信免疫藥物治療癌癥具有效益的業(yè)內專(zhuān)家可是打著(zhù)燈籠也找不到的。K藥，注定要經(jīng)歷一番波折。

       2003年，荷蘭的歐加農公司，開(kāi)始尋找PD-1受體的激動(dòng)劑，希望通過(guò)活化PD-1受體來(lái)鈍化免疫T細胞，從而達到治療自身免疫病的目的。這個(gè)項目的初衷不僅與癌癥治療沒(méi)有任何關(guān)系，而且還是與當時(shí)業(yè)界主流相反的思路。到了2005年，團隊都沒(méi)有得到任何好的激動(dòng)劑，但卻意外得到了活性很高的拮抗劑。雖然團隊并不清楚怎么利用該拮抗劑，但在當時(shí)歐加農的科學(xué)家Gregory Carven、Hans van Eenennaam、John Dulos等人再三考慮下，決定在充滿(mǎn)爭議的癌癥免疫療法上進(jìn)行嘗試。

       團隊手里的抗體來(lái)自于小鼠，與人體沒(méi)有兼容性，除了做臨床前研究外，并無(wú)法應用于臨床試驗。于是在2006年，他們找到了英國的醫學(xué)研究委員會(huì )（MRC),與它下屬研究部門(mén)MRCT（現LifeArc）合作，希望得到該抗體的人源化版本。MRCT不負眾望，于2008年成功地向歐加農團隊交付了高活性、高專(zhuān)一性的人源化單克隆抗體，Pembrolizumab向前邁出了關(guān)鍵的一大步。

       然而，還沒(méi)等歐加農公司開(kāi)始對這個(gè)人源化單克隆抗體進(jìn)行任何實(shí)質(zhì)性的研究，歐加農就被先靈葆雅以140億美元的價(jià)格收購，這個(gè)才剛剛開(kāi)始進(jìn)行的抗體項目也就進(jìn)入先靈葆雅的名下。

       遺憾的是，先靈葆雅高層在對歐加農在研項目評估時(shí)，由于當時(shí)并沒(méi)有人看好PD-1抗體項目，這個(gè)歐加農視為高度優(yōu)先計劃的項目，被先靈葆雅降低了優(yōu)先度。

       雖然并不被高層所看好，公司還是組織了項目團隊，按照正常的藥物開(kāi)發(fā)流程設計了抗體的臨床研究并開(kāi)始討論如何著(zhù)手實(shí)施。也許是冥冥之中上天自有安排，就在先靈葆雅拿不定主意要不要把這個(gè)項目推上臨床的時(shí)候，它自己就又被美國醫藥巨頭默沙東給兼并了。

       2009年，又一次兼并后的整合和項目評估。這次這款PD-1抗體就沒(méi)那么幸運了：項目的開(kāi)發(fā)團隊被默沙東解散，抗體被貼上了出售的標簽，只要愿意出個(gè)價(jià)，就可以打包帶走。

       此時(shí)的默沙東，還沒(méi)有將目光聚焦到腫瘤藥物領(lǐng)域。所以，當默沙東決定終止這個(gè)項目并解散開(kāi)發(fā)團隊時(shí)，并沒(méi)有讓人感到特別意外。此時(shí)的其他腫瘤制藥巨頭，也沒(méi)有發(fā)現這個(gè)抗體所擁有的潛在價(jià)值，眼看著(zhù)它靜靜地擺在貨架上，痛失良機。

       難道這個(gè)價(jià)值連城的抗體分子就真的這樣夭折了嗎？

       非也非也！競爭對手百時(shí)美施貴寶的一篇論文，讓局面發(fā)生了峰回路轉。

       二、抓住時(shí)機，彎道超車(chē)，乘“免疫之風(fēng)”破“腫瘤之浪”

       奈何偏偏這個(gè)節骨眼兒上，大意的百時(shí)美施貴寶主動(dòng)“送了人頭”，幸運終于降臨在了K藥的身上。

       時(shí)間趕得不早不晚，就在2010年，百時(shí)美施貴在《新英格蘭醫學(xué)雜志》首次發(fā)表了伊匹單抗(商品名Yervoy)治療難治性轉移性黑色素瘤的成功的III期臨床研究，該藥物靶向雖與PD-1不同但相關(guān)的T細胞抑制劑分子CTLA4，卻預示了檢查點(diǎn)抑制劑的可行性，這使得當時(shí)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的主流觀(guān)點(diǎn)發(fā)生了改變。隨后消息又傳出百時(shí)美施貴寶通過(guò)收購Medarex而獲得PD-1早期分子Nivolumab（即O藥）也顯現出一些頗具希望的跡象。腫瘤免疫治療，再次進(jìn)入了眾人的視野。

       嗅覺(jué)敏銳的默沙東高層似乎嗅出了腫瘤免疫治療的巨大前景，在慶幸這款PD-1抗體還沒(méi)被賤賣(mài)的同時(shí)，及時(shí)調整研發(fā)策略，把貨架上快“吃灰”的抗體拿了回來(lái)，他們迅速重組了項目團隊，在2010年底向FDA提交新藥申請（IND),并在2011年初開(kāi)始為第一項臨床試驗招募臨床試驗者。一支高效的研發(fā)團隊又迅速組建起來(lái)。

       然而默沙東并沒(méi)有什么值得慶祝的，等待他們的是十分嚴峻的挑戰，一切才剛剛開(kāi)始。根據當時(shí)的信息推斷，施貴寶的PD-1抗體早在2006年就已向FDA提交了新藥申請，剛剛進(jìn)入賽道的默沙東比對手整整落后了4年，想要趕超施貴寶，這似乎成為了“不可能完成的使命”。但默沙東的項目團隊并沒(méi)有自亂陣腳，他們迅速設計制訂了一個(gè)積極的臨床開(kāi)發(fā)計劃，試圖實(shí)現彎道超車(chē)。就此，一場(chǎng)你追我趕的抗體開(kāi)發(fā)拉開(kāi)了大幕。

       2011年，K藥如期進(jìn)入I期臨床試驗。I期臨床與其他臨床研究別無(wú)二異，對用藥劑量的研究，考察對晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性實(shí)驗，是典型的I期流程。I期結果反饋顯示，對PD-1相應的黑色素瘤患者的實(shí)驗結果特別理想，于是項目組將實(shí)驗范圍鎖定在黑色素瘤上。實(shí)驗結果令人震驚，首批7名受試者中有6人顯示客觀(guān)響應。初期結果展現出了非常樂(lè )觀(guān)的臨床數據，這大大增強了整個(gè)團隊的信心。研發(fā)團隊決定擴大I期臨床的規模，最終增長(cháng)到了一支規模達到655例轉移性黑色素瘤患者和相似數量肺癌患者的臨床試驗組，這也成為了腫瘤藥物開(kāi)發(fā)有史以來(lái)最大的I期臨床試驗。

       僅僅是臨床實(shí)驗的大規模成功，還不足以讓默沙東實(shí)現彎道超車(chē)。2012年，FDA計劃實(shí)施一項使新藥批準更加迅速的“突破性療法認定”(BTD)的政策。幸運的是，在一次國際安全性研究會(huì )議上，默沙東的一位非臨床安全負責人剛好從前FDA同事口中得知了這個(gè)非常重要的信息。鑒于黑色素瘤I期臨床試驗所取得的積極成果，默沙東率先于2013年1月申請并獲得了K藥的BTD資格，成為該政策推出以來(lái)，第二個(gè)獲得這個(gè)資格的實(shí)驗藥物。但是默沙東并沒(méi)有對外公布這一消息，因為它不想讓潛在競爭對手也通過(guò)這一政策獲得加速上市。

       在黑色素瘤臨床試驗進(jìn)展順利的同時(shí)，團隊又盯上了非小細胞肺癌（NSCLC）這一領(lǐng)域，準備將藥物用于NSCLC的二線(xiàn)治療。值得一提的是，雖然在默沙東的緊追慢趕下，項目傳來(lái)捷報連連，但是畢竟項目重啟比百時(shí)美施貴寶晚了數年之久，想要真正獲得快速審批上市，還是要在二線(xiàn)治療中表現出超高的反應率。開(kāi)發(fā)團隊最終看中了在當時(shí)還飽受爭議的生物標記物（biomarker）.他們大膽地選擇了可在腫瘤表面高度表達的PD-L1分子作為標記物，通過(guò)它來(lái)幫助研究人員更有效的篩選出能接受免疫應答的患者。

       雖然使用生物標記物篩選患者的做法飽受爭議和質(zhì)疑，但臨床試驗結果顯示，確實(shí)在非小細胞肺癌以及三陰性乳腺癌、胃癌等腫瘤癥狀上都取得了較好的結果。方法證實(shí)確實(shí)可行，默沙東團隊的大膽決策找對了方向。

       占盡了天時(shí)地利人和，K藥終于成功實(shí)現了彎道超車(chē)。2014年9月4日，FDA正式批準K藥上市，它成為了美國第一個(gè)被批準用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥。在美國本土，從申報到上市，K藥只用了164天，而此時(shí)的百時(shí)美施貴寶正忙于準備向默沙東提起訴訟，這使得K藥比同類(lèi)藥物O藥的本土獲批早了3個(gè)多月，命運多舛、起步甚晚的K藥終于迎來(lái)了自己的“開(kāi)掛人生”。

       三、大器晚成，披荊斬棘，終成一代“免疫之王”

       手握全球首個(gè)PD-1抗體，百時(shí)美施貴寶布局了頗高的PD-1專(zhuān)利壁壘，在關(guān)鍵的專(zhuān)利（EP1537878）中更是對PD-1進(jìn)行了功能性限定權利保護，即對PD-1抗體用于腫瘤治療做了重重限制。想要繞過(guò)這些專(zhuān)利壁壘，絕非易事。就在K藥獲得FDA批準的當晚，百時(shí)美施貴寶聯(lián)合小野制藥向默沙東正式提起訴訟，一場(chǎng)不可避免的專(zhuān)利大戰一觸即發(fā)。

       還好，在默沙東和施貴寶/小野制藥兩年多的較量后，2017年1月20日，雙方終于就PD-1單抗的專(zhuān)利訴訟簽署了一項涉及全球專(zhuān)利許可的協(xié)議：默沙東要向施貴寶/小野制藥支付6.25億美元的首付款，以及在 2017-2023 年間K藥銷(xiāo)售額的6.5%，2024-2026年間K藥銷(xiāo)售額的2.4%。雖然默沙東不得不為自己的“遲到”交了學(xué)費，但K藥在稱(chēng)王的道路上終于掃清了最后一個(gè)障礙。

       于2013年上任掛帥的研發(fā)負責人Roger Perlmutter博士（值得一提的是，就在今年10月3日，默沙東宣布Roger Perlmutter博士將于年底退休，在任七年間，他極大地推動(dòng)了默沙東在腫瘤免疫療法上的突破，也極大地豐富了默沙東的研發(fā)管線(xiàn)）,充分意識到K藥的巨大潛力，他將抗體的開(kāi)發(fā)潛力反饋給了決策層，默沙東決定不計成本，命令各部門(mén)全力以赴地做好K藥的所有臨床研究。原來(lái)應該按時(shí)間順序進(jìn)行的臨床試驗，現在改成了同時(shí)進(jìn)行的平行試驗。隨著(zhù)一系列III期臨床實(shí)驗的進(jìn)行，K藥愈發(fā)加快了進(jìn)軍的腳步。

       自2014年K藥、O藥相繼上市以來(lái)，為了占據更大的市場(chǎng)份額，O藥和K藥分別在適應癥、專(zhuān)利上展開(kāi)競賽，當Opdivo在適應癥數量上取得優(yōu)勢時(shí)，Keytruda將精力集中在肺癌市場(chǎng)中并獲得勝利。臨床試驗的大膽設計，使K藥得以成功逆襲。2018年Q2季度，K藥開(kāi)始追上O藥，并在2018年以71.71億美元的年收入超越O藥67.35億美元，而O藥因接連在關(guān)鍵性III期臨床試驗上的折戟，使得PD-1的頭把交椅開(kāi)始易主。憑借著(zhù)在適應癥和銷(xiāo)售額上的優(yōu)勢，K藥超越了競品O藥，“O.K”完成了“K.O”!

       2018年2月11日，國家藥監局（NMPA）開(kāi)始受理K藥的上市申請，7月25日，K藥正式獲批在國內上市。從遞交到獲批用時(shí)不到6個(gè)月，這創(chuàng )下了我國進(jìn)口抗腫瘤生物制劑最快審批記錄！短短不到兩年的時(shí)間，K藥已在國內獲批包括轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌在內的五項適應癥,2020年7月27日，K藥的第六項適應癥一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的申請已正式納入了優(yōu)先審批。

       2019年，K藥全年銷(xiāo)售額達到了111億美元，登頂腫瘤藥榜首，并成為了第五個(gè)躋身百億美元銷(xiāo)售額的超級藥物。默沙東，一家之前幾乎不涉足腫瘤藥物的醫藥公司，也憑借K藥一舉躋身PD-（L）1研發(fā)第一梯隊。

       K藥的傳奇征途還在進(jìn)行中。根據默沙東的規劃，K藥目前在上千個(gè)臨床實(shí)驗中接受檢驗，用于治療不同早期和晚期癌癥患者。據EvaluatePharma最近發(fā)布的報告估計，到2024年，這款癌癥免疫療法藥物有望成為世界上10大重磅藥物之首，“免疫之王”的潛力不容小覷！

       更重要的是，PD-1單抗的大放光彩，直接帶動(dòng)了腫瘤免疫治療的興起，各大醫藥公司紛紛開(kāi)始研發(fā)各種免疫腫瘤藥物，國內的醫藥公司也陸續殺入PD-（L）1抗體這條賽道，人類(lèi)與腫瘤的正面對抗又開(kāi)辟出一個(gè)新的戰場(chǎng)、更多臨床試驗的開(kāi)、更多適應癥的擴展和更多審批的通過(guò)，也為全球的腫瘤患者帶來(lái)了一種“不限癌種”的創(chuàng )新療法。在可預見(jiàn)的未來(lái)，一個(gè)屬于免疫治療的時(shí)代正在來(lái)臨！

       一款新藥的誕生，從來(lái)都是絕非易事。從實(shí)驗室研究到進(jìn)入臨床試驗，再到最終審批上市，這漫長(cháng)的研發(fā)周期中，既有醫藥研發(fā)團隊日夜奮戰的不懈努力和臨床實(shí)驗上的大膽設計，也有醫藥審查機構靈活的政策制定和業(yè)界主流認知的轉向。正可謂時(shí)勢造英雄，十年前的默沙東，正是及時(shí)抓住了大環(huán)境下的寶貴機遇，通過(guò)強大的醫藥研發(fā)團隊和靈活大膽的臨床試驗設計，讓原本進(jìn)度落后4年之久的項目能和百時(shí)美施貴寶最后同時(shí)沖線(xiàn)，締造了K藥“免疫之王”的傳奇。通過(guò)K藥，也可看出實(shí)驗室里的藥物發(fā)現和商業(yè)化上市之間，還要有數不清的問(wèn)題去解決和面對。相信通過(guò)K藥一波三折的研發(fā)歷程，見(jiàn)微知著(zhù)，為我國如火如荼的醫藥研發(fā)也會(huì )帶來(lái)更多的啟發(fā)。

       參考資料：

       1.Acceleratingthe discovery and development of novel cancer therapeutics:Keytruda and beyond from:www.mrctechnology.org

       2.Pembrolizumab Overview from:https://www.creativebiolabs.net/pembrolizumab-overview.htm

       3.CTLA-4 and PD-1 monoclonal antibody Ownwork Danvasilis from:https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CTLA-4_and_PD 1_monoclonal_antibody.jpg

       4.TherapeuticMonoclonal Antibodies Targeting Immune Checkpoints for The Treatment of Solid Tumors from: Antibodies

       5.Loncar,Brad. Keytruda vs. Opdivo Sales Over Time. from:https://www.loncarblog.com/keytruda-vs-opdivo-sales

       6.Comparative effectiveness of pembrolizumab vs. nivolumab in patients with recurrent or advanced NSCLC from:https://www.nature.com/articles/s41598-020-70207-7

       7.Scapin G, YangX, Prosise WW, et al. Structure of full-length human anti-PD1 therapeutic IgG4antibody pembrolizumab. Nat Struct Mol Biol 2015;22(12):953-8