細胞治療在腫瘤、免疫性疾病、神經(jīng)系統疾病、慢性病及罕見(jiàn)病等領(lǐng)域展現了良好的應用前景，是當下生物醫藥研發(fā)最熱門(mén)的賽道之一。但細胞治療產(chǎn)品有其特殊性，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中不能完全按照小分子化合物的思路進(jìn)行，給傳統非臨床研究方式提出了巨大的挑戰。2020年11月11日“中國毒理學(xué)會(huì )生物技術(shù)藥物毒理與安全性評價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )成立大會(huì )暨第一屆學(xué)術(shù)大會(huì )”在成都市望江賓館召開(kāi)，會(huì )上專(zhuān)家對這一問(wèn)題進(jìn)行了深入探討。
擺脫混亂，中國細胞治療逐步走向規范化
細胞治療包括免疫細胞療法、干細胞療法、基因編輯細胞療法等，全球已有3款CAR-T藥物、18款干細胞產(chǎn)品獲批上市。我國細胞治療發(fā)展可謂一波三折，經(jīng)歷過(guò)快速發(fā)展，也遭遇過(guò)嚴重打擊。近年來(lái)，國家出臺了一系列政策，逐步加強細胞治療行業(yè)監管工作，明確CAR-T免疫療法等自體細胞療法由NMPA按照生物制劑進(jìn)行監管；明確體細胞療法按雙軌機制批準，體細胞療法作為醫藥產(chǎn)品由NMPA審批，作為醫療技術(shù)則由NHC審批符合資質(zhì)的試點(diǎn)機構研究，但嚴禁臨床應用。
隨著(zhù)政策的完善，國內細胞治療發(fā)展勢頭強勁，今年更是迎來(lái)了重大突破，2月復星凱特提交的CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液申請中國上市，6月藥明巨諾CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品瑞基侖賽注射液申報上市，10月博雅輯因基因療法產(chǎn)品ET-01(CRISPR/Cas9基因修飾BCL 11A紅系增強子的自體CD34+造血干祖細胞注射劑)針對輸血依賴(lài)型β地中海貧血的臨床試驗獲CDE受理。
雙軌制監管下，企業(yè)如何參與競爭？
這些政策的出臺可以更好的引導行業(yè)發(fā)展，但不確定性和挑戰性依然存在。中檢院安評中心毒理室霍艷主任建議企業(yè)最大限度的按照GLP進(jìn)行非臨床研究，非GLP的應說(shuō)明并評估其對可靠性和完整性、總體安全性的影響。
而臨床前動(dòng)物試驗的程度與監管模式有關(guān)。如果按照藥品申報需要全面的動(dòng)物試驗數據批準進(jìn)行臨床試驗，如果是非藥品途徑，可根據體外資料和部分動(dòng)物實(shí)驗批準備案進(jìn)行臨床研究。但是，無(wú)論走哪條路都不太好走。按照藥品申報雖然有優(yōu)先審評審批、突破性治療藥物、附條件批準、特別審評等加快上市程序，但從研發(fā)到上市仍可能耗時(shí)數年且需巨額資金支持。而非藥品途徑只能是具有資質(zhì)的醫療機構才能進(jìn)行，企業(yè)并不能獨立申報。而且現在的政策只說(shuō)明可以進(jìn)行研究，研究之后如何進(jìn)行臨床應用還不明確。
除了本土監管和市場(chǎng)準入的高度不確定性，細胞治療的挑戰還在于遺傳資源受到嚴格保護和監管，醫療服務(wù)機構系統缺乏應用細胞和基因治療產(chǎn)品的能力。而且，目前臨床上CAR-T治療方向主要集中在血液腫瘤，且靶點(diǎn)相對集中，其在實(shí)體瘤上的療效還有待觀(guān)望。
細胞治療產(chǎn)品非臨床研究要點(diǎn)
中國毒理學(xué)會(huì )生物技術(shù)藥物毒理與安全性評價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主任委員岑小波指出細胞治療產(chǎn)品的特殊性在于是“活細胞”產(chǎn)品，涉及到的技術(shù)和方法比較新；沒(méi)有積累充足的經(jīng)驗，沒(méi)有形成小分子化合物一樣成熟的技術(shù)標準；缺少此類(lèi)產(chǎn)品非臨床評價(jià)經(jīng)驗，除了面臨技術(shù)挑戰，評價(jià)思路也需要轉變；細胞治療處于快速發(fā)展過(guò)程中，其開(kāi)發(fā)中依舊存在較大的不確定性。
細胞產(chǎn)品與傳統藥物非臨床安全性評價(jià)存在諸多差異。傳統藥物通過(guò)試驗，擬回答的問(wèn)題是靶器官、**特征、是否可恢復等。而細胞治療產(chǎn)品擬回答的問(wèn)題是去哪里、做什么、怎么做、分化結果是什么以及能維持多久等，關(guān)注的是分布/遷移/歸巢、細胞命運和分化、單次和多次給藥**、免疫原性/**、致瘤性/致癌性，基因插入突變、生殖**試驗、局部耐受性試驗、安全毒理學(xué)試驗等。還需要特別關(guān)注細胞因子風(fēng)暴（CRS）和脫靶**。
此外，細胞“生物學(xué)活性劑量”受細胞存活率、增殖、分化、組織定位等影響，具有不確定性，所以傳統小分子化合物很關(guān)注的劑量問(wèn)題在細胞產(chǎn)品可能并不需要一個(gè)確定劑量。博雅輯因臨床前研究總監張煒博士講到其基因編輯產(chǎn)品ET-01沒(méi)有劑量選擇性，僅規定了CD34+細胞的最低數量。此外，在給藥次數與給藥周期方面，細胞治療產(chǎn)品可能僅需一次給藥，但給藥后的觀(guān)察周期可能很長(cháng)，以評估細胞能否長(cháng)期存在于體內并發(fā)揮作用。
細胞治療方興未艾，新技術(shù)將帶來(lái)新突破
現在的非臨床評價(jià)很大程度依賴(lài)于動(dòng)物疾病模型，但是人源細胞對于動(dòng)物而言是異源性，從動(dòng)物反應推導人體反應不夠準確，而且建立特殊動(dòng)物模型耗時(shí)耗力且價(jià)格昂貴。傳統非臨床研究方法不能完全應對細胞治療產(chǎn)品的安全性、有效性評價(jià)，需要建立基于現代醫學(xué)與生命科學(xué)的評價(jià)方法，例如人源化動(dòng)物，類(lèi)器官與器官芯片等新技術(shù)或將帶來(lái)新突破。
細胞療法方興未艾，隨著(zhù)政策的不斷完善，推動(dòng)企業(yè)、醫療機構不斷參與進(jìn)來(lái)，多方共同探索生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制辦法，細胞療法終將應用于臨床，造福更多患者。
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