急性髓性白血?。ˋML），是成人常見(jiàn)的急性白血病，約占成人白血病的70%。美國國家癌癥研究所（NCI）數據統計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，而5年相對存活率為28.7％。同時(shí)，據估計2018年中國有19,700例AML新增病例，預計到2030年將達到24,200例。針對于此，在經(jīng)歷了數十年無(wú)新藥上市的局面后，該領(lǐng)域治療藥物于近幾年呈井噴式涌現，而IDH抑制劑似乎正在證明著(zhù)這一臨床價(jià)值！

       白血病及AML特點(diǎn)

• 簡(jiǎn)要介紹白血病&急性髓性白血病

       1827年，法國醫生報道了一例63歲的老人，癥狀為腹脹、發(fā)熱、乏力等，后反復發(fā)熱，且入院后很快死亡。尸檢發(fā)現他的肝脾明顯腫大，血液粘稠，“狀如白粥”。這是世界上第一個(gè)對白血病患者精準描述的病例，并歸結為白細胞增多相關(guān)。

       1845年，英國病理學(xué)家在顯微鏡下觀(guān)察到1例28歲肝脾腫大的男性患者，血液中有許多“無(wú)色小體”，和之前敘述的“白細胞增多”不同，稱(chēng)之為“白細胞病”。

       1847年，正式命名“白血病”，后將慢性白血病又分為“脾型”和“淋巴型”；1913年，白血病被分為急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴細胞白血病和慢性髓系白血病。

• AML致癌基因

       按照當前已發(fā)現的AML致癌基因分類(lèi)，主要有以下：1）細胞增殖作用相關(guān)重要信號通路的基因突變（AML患者發(fā)生率59%）；2）腫瘤抑制有關(guān)基因突變（AML患者發(fā)生率16%）；3）DNA甲基化有關(guān)的基因突變（AML患者發(fā)生率44%）；4）骨髓分化有關(guān)的基因突變（AML患者發(fā)生率22%）；5）染色體修飾有關(guān)的調節因子突變（AML患者發(fā)生率30%）；6）粘連復合物相關(guān)基因發(fā)生突變（AML患者發(fā)生率13%）；7）細胞內編碼細胞核內外轉運的穿梭蛋白NPM基因突變（AML患者發(fā)生率27%）；8）剪接體復合物相關(guān)基因突變（AML患者發(fā)生率14%），等。

       AML已上市藥物及靶點(diǎn)分布

       目前AML的治療仍以聯(lián)合化療和造血干細胞移植為主要手段，在過(guò)去近40年里，AML的標準治療幾乎沒(méi)有進(jìn)展，直到近年來(lái)一些靶向藥物的獲批上市。

       傳統的AML標準方案是以“7+3”，即7天阿糖胞苷+3天柔紅霉素等蒽環(huán)類(lèi)化學(xué)藥進(jìn)行誘導緩解，1～2個(gè)療程后即可獲得CR，隨后再反復予以大劑量Ara-C進(jìn)行緩解后治療，或進(jìn)行同種異體干細胞移植。

       到了2017年，可以說(shuō)這是AML靶向治療史上具有劃時(shí)代意義的一年，FDA批準了多個(gè)AML治療藥物，如FMS樣酪氨酸激酶（FLT3）抑制劑midostaurin、柔紅霉素和阿糖胞苷脂質(zhì)體CPX351、IDH2抑制劑enasidenib，等；其中，midostaurin和CPX351可作為一線(xiàn)治療，enasidenib可作為挽救治療；隨后，2018年再上市一款I(lǐng)DH1抑制劑Ivosidenib。因此，IDH抑制劑的臨床效果獲得了更多的關(guān)注。

       IDH靶點(diǎn)特點(diǎn)

       對于IDH，即異檸檬酸脫氫酶，其突變的發(fā)現時(shí)間較晚...2009年，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的基因篩查中發(fā)現R172位點(diǎn)的IDH2突變；后進(jìn)一步的研究表明，15%~20%的AML患者會(huì )產(chǎn)生R172位點(diǎn)或R140位點(diǎn)的IDH2突變。

       IDH的生理作用，主要為能量代謝過(guò)程，即在三羧酸循環(huán)代謝中，能夠催化異檸檬酸轉化為a-酮戊二酸(a-KG)；當IDH突變后，其酶活性發(fā)生改變，能夠使a-KG轉化為2-HG，導致2-HG在體內水平過(guò)高；2-HG能夠競爭性地抑制a-KG依賴(lài)性雙加氧酶，包括組蛋白脫甲基酶和DNA去甲基化酶，使組蛋白和DNA超甲基化，導致表觀(guān)遺傳學(xué)調節異常，從而阻斷細胞分化，促進(jìn)腫瘤細胞的增殖。

       而隨著(zhù)對該靶點(diǎn)的深入研究，已相繼在一系列惡性腫瘤中發(fā)現IDH突變，除AML外還包括較常見(jiàn)的骨髓異常增生綜合征、血管免疫性T淋巴細胞癌、軟骨瘤、膽管癌、肝內膽細胞癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等。

       IDH兩款已上市藥物介紹

       目前，針對IDH這個(gè)靶點(diǎn)，全球已上市藥物2個(gè)，均為新基公司與Agios聯(lián)合開(kāi)發(fā)的IDH抑制劑Enasidenib（2017上市）和Ivosidenib（2018上市），適應癥均為急性髓性白血病。

• Enasidenib（2017上市）

       Enasidenib，口服IDH2靶向抑制劑，由新基與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā)；與標準治療方案相比，攜帶IDH2突變的復發(fā)性或難治性AML成人患者經(jīng)Enasidenib治療后，整體生存時(shí)間由3.3個(gè)月延長(cháng)至9.3個(gè)月。

       2014年6月Enasidenib因AML獲得美國孤兒藥資格，8月獲得治療AML的綠色通道資格。2017年8月獲美國FDA批準上市，用于治療IDH2基因突變的成人復發(fā)或難治性AML，商品名為Idhifa?，共2個(gè)規格~50mg、100mg。而在不良反應方面，值得注意的是其臨床出現的分化綜合征和膽紅素升高。且臨床開(kāi)發(fā)的適應癥，還有肝功能衰退、軟骨肉瘤、膽管癌、膠質(zhì)瘤等。

• Ivosidenib（2018上市）

       Ivosidenib，也是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作開(kāi)發(fā)，為口服IDH1靶向抑制劑，2015年因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，2018年7月獲美國FDA批準上市，被批準用于治療患有復發(fā)性或難治性AML的成人患者，商品名Tibsovo?。臨床開(kāi)發(fā)的適應癥，同樣為肝功能衰退、軟骨肉瘤、膽管癌、膠質(zhì)瘤，以及骨髓增生異常綜合征。

       IDH在研重要品種介紹

       除上述2個(gè)已上市的IDH抑制劑，當前進(jìn)入臨床III期的IDH抑制劑仍為Agios公司&新基公司開(kāi)發(fā)的Vorasidenib，該品種已進(jìn)入臨床III期的適應癥為腦膠質(zhì)瘤、血液腫瘤、膽管癌。由此可以看出Agios公司&新基公司對于該方向的投入程度以及對該靶點(diǎn)的覆蓋狀態(tài)（這很符合新基公司對于產(chǎn)品的布局思路）。

       而國內IDH抑制劑的開(kāi)發(fā)，已進(jìn)入臨床階段的品種為和記黃埔的產(chǎn)品HMPL-306，以及圣和藥業(yè)的SH1573，適應癥均用于治療血液癌癥。

       HMPL-306，是和記黃埔自主研發(fā)的第9個(gè)腫瘤創(chuàng )新藥物，為IDH1/2新型雙重小分子抑制劑，靶向選擇性高；一項多中心臨床試驗已經(jīng)開(kāi)展，旨在評估HMPL-306在伴有IDH1和/或IDH2突變的復發(fā)性或難治性惡性血液腫瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和療效。一階段確定最大耐受劑量和/或II期推薦劑量；二階段劑量擴展，以進(jìn)一步評估RP2D的安全性、耐受性和臨床療效。

       SH1573膠囊，是圣和藥業(yè)獨立研發(fā)、具有自主產(chǎn)權的IDH2抑制劑，屬化藥1類(lèi)新藥，主要適應癥為IDH2突變的急性髓系白血?。ˋML）。據官網(wǎng)報道，2019年圣和藥業(yè)通過(guò)了“SH1573膠囊在IDH2突變的復發(fā)或難治性急性髓性白血病患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性的多中心I/II期臨床研究”臨床方案討論會(huì )；而通過(guò)介紹不難發(fā)現，該品種的開(kāi)發(fā)也是聚集了國內AML領(lǐng)域眾多的專(zhuān)家和資源優(yōu)勢。

       未來(lái)可期？

       綜上，即為AML及IDH抑制劑開(kāi)發(fā)的主要信息。兩個(gè)上市藥物，初步解決了亟需的未被滿(mǎn)足的臨床需求，雖全球銷(xiāo)量尚未達到重磅，但已是邁出了重要的一步。我國國內，目前尚未有IDH抑制劑獲批上市，故國內的兩個(gè)品種就非常值得期待，希望可以做出顯著(zhù)的臨床特點(diǎn)，以解決真正的臨床問(wèn)題。而IDH抑制劑整體的開(kāi)發(fā)狀態(tài)，尤其是在其它癌種的探索（如膠質(zhì)瘤），更是值得藥界關(guān)注，如若取得突破性進(jìn)展，則將帶來(lái)莫大的福音！

       參考資料：

       1.AML: New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June 2020

       2.Annals of Oncology 27: 599–608, 2016

       3.Cancer Cell 34, August 13, 2018 Elsevier Inc.

       4.NCT04272957

       5.美國國家癌癥研究所（NCI）數據

       6.https://www.chi-med.com/sc/phase-i-trial-of-idh1-2-dual-inhibitor-in-patients-with-hematological-malignancies-in-china/

       7.http://www.sanhome.com/search.aspx?stxt=1573

       8.CNKI數據