近年來(lái)，生物膜納米系統良好的生物相容性、可修飾性以及低免疫原性等特點(diǎn)，極大推動(dòng)了腫瘤免疫療法的發(fā)展。生物膜作為細胞的重要組成部分，其外觀(guān)呈雙分子層結構，主要成分為脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類(lèi)，承擔著(zhù)細胞間物質(zhì)交換、信息傳遞等重任。生物膜表面保留了活細胞表面的重要分子結構和理化性質(zhì)，能躲避機體的清除，因此，將生物膜與藥物進(jìn)行包裹組裝成仿生載藥納米顆粒，不僅能增加納米顆粒的生物相容性，還能大大降低納米顆粒進(jìn)入血液后被人體免疫系統中的網(wǎng)狀內皮組織或單核吞噬細胞識別并清除的概率，并可有效抑制納米顆粒表面蛋白冠的形成。天然生物膜納米載體具有以下特點(diǎn)：（1）保留細胞膜表面的基本理化性質(zhì)和生物活性，生物相容性好，安全可降解；（2）低免疫原性；（3）可逃避血液清除，實(shí)現長(cháng)效循環(huán)和藥物緩釋?zhuān)唬?）表面可進(jìn)行基因工程修飾，便于靶向多肽、功能性蛋白及抗體的展示；（5）成本低廉，可實(shí)現細胞工程制備。

       腫瘤免疫治療是通過(guò)激活機體自身的抗腫瘤免疫應答攻擊腫瘤細胞，從而有效抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復發(fā)。經(jīng)過(guò)長(cháng)期的探索研究，目前主要的腫瘤免疫治療手段有免疫刺激性細胞因子、單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤**、免疫微環(huán)境的調節等。研究表明，生物膜偽裝的納米顆粒能更好地適應復雜的機體生理環(huán)境。利用生物膜獨特的表面理化性質(zhì)，能夠提高細胞因子、單克隆抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的遞送效率，從而有效調控包括抗原提呈細胞APCs、樹(shù)突狀細胞或T細胞在內的免疫細胞。

       1、生物膜納米系統在免疫刺激性細胞因子中的應用

       白細胞介素（IL）是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類(lèi)細胞因子，在傳遞信息、介導免疫細胞增殖和活化以及各類(lèi)炎癥反應中扮演著(zhù)重要角色。重組白細胞介素2（rIL-2）作為重要的免疫刺激細胞因子，在調節細胞凋亡方面發(fā)揮了重要作用，于1992 年被美國FDA批準用于治療轉移性腎癌，1998 年被批準用于治療轉移性黑素瘤。

       將rIL-2 吸附在負載阿霉素（DOX）的納米囊泡（NV-DOXIL-2）中，再靜脈注射給黑色素瘤小鼠，發(fā)現NV-DOXIL-2 可富集在腫瘤部位，能明顯抑制腫瘤生長(cháng)，減少rIL-2 在血液中的損失并控制其在腫瘤部位的緩釋?zhuān)龠M(jìn)樹(shù)突狀細胞的成熟，以及CD8+ T 淋巴細胞和自然殺傷細胞的浸潤和活化。腫瘤微環(huán)境響應型納米藥物載體因具有良好的控釋效果而得到廣泛研究，利用細胞膜表面對免疫刺激因子的特異性吸附，可以實(shí)現生物膜納米載藥顆粒設計和功能的多樣化。如利用紅細胞膜吸附IL-2，內部包裹載有紫杉醇的pH 響應型水凝膠。該生物膜納米粒子既具有腫瘤微環(huán)境pH 響應特性，可控制藥物釋放，又可以調節腫瘤免疫微環(huán)境，刺激機體免疫應答，從而顯著(zhù)提高腫瘤化療效果。

       2、生物膜納米系統在單克隆抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的應用

       在腫瘤免疫療法中CTLA-4 單抗和PD-1/PD-L1 單抗是具有代表性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。2011 年，相關(guān)臨床試驗證實(shí)CTLA-4 抗體Ipilimumab 能顯著(zhù)提高腫瘤患者生存率，美國FDA將其批準用于轉移性黑色素瘤的治療。2014 年，Nivolumab 和Pembrolizumab 2種PD-1檢查點(diǎn)抑制劑被批準用于黑色素瘤的治療。2015-2016 年，美國FDA先后批準將Nivolumab、Atezolizumab和Pembrolizumab 作為黑色素瘤和非小細胞肺癌的二線(xiàn)治療藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的一系列突破性研究進(jìn)展于2018 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。但是，由于缺乏有效的機體內遞送策略，游離的抗體在血液中的循環(huán)時(shí)間短，且容易被血液清除，降低了抗體的生物活性，無(wú)法實(shí)現有效富集，從而降低了其治療效果。

       利用基因工程技術(shù)，將單克隆抗體直接修飾在生物膜表面，作為腫瘤靶向分子，可制備具有腫瘤特異性靶向功能的生物膜納米藥物傳遞系統。有學(xué)者通過(guò)將肝癌特異性膜蛋白GPC3 和卵巢癌特異性膜蛋白Claudin4 的全長(cháng)抗體表達在細胞膜表面，獲得具有靶向性的多功能納米囊泡，內部裝載造影劑后，可實(shí)現活體腫瘤部位的多模態(tài)成像。通過(guò)裝載化療藥物，既可以實(shí)現藥物的靶向遞送，還能夠在腫瘤部位啟動(dòng)抗體依賴(lài)的細胞介導細胞**作用。該研究以細胞膜納米載體為基礎，利用單克隆抗體靶向腫瘤部位引導腫瘤藥物的遞送，并實(shí)現化療和免疫療法2 種策略的聯(lián)合。有研究利用基因工程將PD-L1 表達在293T 細胞膜上，然后提取囊泡裝載1 甲基色氨酸（1-MT）免疫激動(dòng)劑形成膜包納米顆粒。一方面，PD-1 與293T 細胞表面的PD-L1 結合，可恢復T細胞的免疫活性；另一方面，利用1-MT與樹(shù)突狀細胞表面表達的免疫抑制分子雙加氧酶（IDO）結合，打破樹(shù)突狀細胞免疫沉默，從而啟動(dòng)抗腫瘤免疫應答。將PD-L1 表達在細胞膜上，這種策略能夠有效保護PD-L1 的生物活性。

       3、生物膜納米系統在腫瘤**中的應用

       腫瘤**是通過(guò)利用腫瘤細胞相關(guān)抗原，配合其他免疫刺激因子誘導機體激活特異性細胞免疫和體液免疫反應，從而抑制腫瘤細胞的生長(cháng)、轉移和復發(fā)。2010年4 月，美國FDA批準了首個(gè)癌癥治療**Sipuleucel-T（Provenge），用于晚期前列腺癌的治療，推動(dòng)了腫瘤**的研究和發(fā)展。

       長(cháng)期以來(lái)，腫瘤抗原遞呈的靶向性、有效性及安全性嚴重制約了腫瘤**的發(fā)展。利用小鼠黑色素瘤細胞膜包裹寡聚核酸佐劑分子形成納米顆粒，其中黑色素瘤細胞膜相對完整地保留了腫瘤細胞表面的組成成分和理化性質(zhì)，這種偽裝策略可以增加納米**的血液循環(huán)時(shí)間，并可靶向淋巴結，有效誘導抗原提呈細胞的成熟，刺激T細胞的增殖和免疫應答。這種來(lái)源于腫瘤細胞膜的納米囊泡，其表面攜帶腫瘤細胞特異性抗原，克服了腫瘤抗原突變率高、抗原表達多樣化的問(wèn)題。此外，利用腫瘤細胞和樹(shù)突狀細胞獲得雜化細胞膜構建出的納米**，因其表面具備腫瘤細胞和免疫細胞多種特異性分子，可以模擬抗原提呈細胞的功能，直接激活T細胞抗腫瘤免疫反應。

       4、生物膜納米系統調節免疫微環(huán)境

       研究表明，通過(guò)調節腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應，可以有效抑制腫瘤的侵襲和浸潤，從而提高腫瘤免疫治療的效果，抑制腫瘤轉移和復發(fā)。研究證實(shí)中性粒細胞能通過(guò)釋放大量的細胞因子增強CTCs 的轉移能力，當細胞因子的釋放過(guò)程被阻斷后，中性粒細胞的促癌癥轉移效應也會(huì )被抑制。受這一機制的啟發(fā)，開(kāi)發(fā)了一種納米尺度的模擬中性粒細胞的藥物傳遞系統（NM-NPs）。將中性粒細胞膜涂覆在聚乳酸納米顆粒表面，內核裝載第二代蛋白酶體抑制劑Carfilzomib。與未包膜的納米顆粒相比，NM-NPs 在腫瘤細胞4T1 早期轉移模型中表現出較強的細胞關(guān)聯(lián)性，靶向CTCs 的能力明顯高于未包膜的納米顆粒。NM-NPs 能有效促進(jìn)血液中CTCs 凋亡，防止早期結節的形成，并在4T1 細胞轉移模型中誘導腫瘤細胞凋亡和抑制轉移。

       將生物膜納米遞送系統應用到腫瘤免疫療法中，能夠有效保護腫瘤抗原等免疫相關(guān)分子的生物活性，并實(shí)現其在血液中的長(cháng)效循環(huán)和腫瘤部位的靶向運送，還可以通過(guò)有針對性的修飾和改造解決當前腫瘤免疫治療策略所面臨的諸多困難和挑戰，因此具有巨大的臨床轉化潛力。將生物膜納米系統應用于腫瘤免疫療法，存在巨大的轉化潛力的同時(shí)也伴隨著(zhù)諸多挑戰，如生物膜與納米藥物之間的相互作用、提取制備過(guò)程中自身活性被破壞以及工業(yè)化制備等困難，但相信隨著(zhù)不斷的深入探索和研究，基于生物膜納米系統的腫瘤免疫療法將取得更大的突破和更廣泛的應用，進(jìn)而推動(dòng)人類(lèi)抗腫瘤研究的發(fā)展。

       參考文獻：

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       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。