NASH這個(gè)病因復雜的代謝類(lèi)疾病，在研新藥越來(lái)越多，但是否能達到百億美元的市場(chǎng)，目前還沒(méi)有一個(gè)藥物的上市能印證這個(gè)市場(chǎng)容量，不同靶點(diǎn)的競爭格局也在不斷變化中。
首個(gè)有望上市的產(chǎn)品被推遲
根據流行病學(xué)數據，全球酒精性脂肪肝NAFLD發(fā)病率約25%，這些患者約有10-20%的可能進(jìn)展為NASH，全球各地NASH發(fā)病率約為1.5%至6.5%，中國約為3.5%。有三分之一的NASH患者合并2型糖尿病。
離上市本來(lái)最近的奧貝膽酸，在今年6月29日，Intercept公司宣布奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝 臟纖維化的上市申請被FDA拒絕（完全回應函CRL）。
對于此次拒絕的理由，FDA認為中期組織學(xué)終點(diǎn)數據帶來(lái)的獲益仍具有不確定性，因為REGENERATE試驗達到了終點(diǎn)1.肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒(méi)有惡化的終點(diǎn)，相對于安慰劑組有統計學(xué)意義(23.1% vs 11.9%，p=0.0002），但未達到終點(diǎn)2. NASH組織病理學(xué)改善（脂肪蓄積減少）且纖維化程度沒(méi)有惡化的終點(diǎn)，相對于安慰劑組略有提高但未達到統計學(xué)意義。這兩個(gè)終點(diǎn)是在2018年時(shí)，美國FDA為了加快治療NASH療法的開(kāi)發(fā)而認定的兩種在關(guān)鍵性試驗可采用的組織學(xué)終點(diǎn)。
所以FDA需要補充更多來(lái)自III期試驗REGENERATE的臨床數據，在10月Intercept向SEC提交的最新季度報告中披露，FDA從今年5月就已開(kāi)始著(zhù)手評估Ocaliva在其已獲批的適應癥--原發(fā)性膽源性膽管炎（PBC）患者中的潛在肝**風(fēng)險，至今暫未公布評估結果。根據WHO藥物不良事件報告數據庫中報告的不良反應，除了在奧貝膽酸說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)列出的常見(jiàn)肝膽系統不良反應，包括膽管狹窄、急性膽管炎、肝硬化，以及在2018年FDA認為因患者使用錯誤劑量奧貝膽酸導致肝失代償及肝衰竭風(fēng)險增加而納入了黑框警告，但是門(mén)脈高壓、肝腎綜合征、自身免疫性肝炎等不良事件都是上市后，雖然不完全與PBC疾病本身無(wú)關(guān)系，但嚴重程度和發(fā)生風(fēng)險比例的增加，是個(gè)難以忽視的問(wèn)題。
但目前FXR激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)也不會(huì )被放棄，大多候選化合物基本都是基于奧貝膽酸結構的改造，以期增強療效和減少不良事件，處于臨床后期開(kāi)發(fā)的其他FXR激動(dòng)劑有諾華的tropifexor、Enanta的EDP-305和正大天晴的TQA3526。
成神經(jīng)纖維生長(cháng)因子機制新藥備受關(guān)注
成神經(jīng)纖維生長(cháng)因子（FGF）機制備受到關(guān)注，源于兩個(gè)最近公布了好消息的藥物，Efruxifermin和aldafermin，分別為FGF21融合蛋白和FGF19衍生物。FGF是一組結構相似蛋白質(zhì)的超家族，具有自分泌、旁分泌和/或內分泌活性。FGF19由回腸上皮細胞產(chǎn)生，膽汁酸從膽囊輸送至腸道，以幫助脂質(zhì)消化，同時(shí)激活類(lèi)法尼醇x受體，其是關(guān)鍵的腸FGF19調節因子。因此，FGF19在NAFLD中發(fā)現受損，是肝 臟膽汁酸代謝平衡失調。而FGF21的表達比FGF19更廣泛，它主要由肝 臟合成，以應對空腹、高脂低碳飲食、糖尿病和肥胖，通過(guò)調節胰島素敏感度來(lái)維持正常脂質(zhì)代謝，在肝損傷后，也發(fā)現FGF21能作為保護性應激反應調節劑。
Efruxifermin的II期名為BALANCED的結果，48%（19/40）的患者在16周由活檢顯示至少一級的纖維化改善，且無(wú)NASH惡化，其中28%的患者獲得二級的纖維化改善。與同類(lèi)藥物相比，在治療后能通過(guò)活檢確定NASH組織學(xué)改善，比影像學(xué)更有說(shuō)服力。從安全性看，Efruxifermin兩個(gè)劑量組均可減輕體重，無(wú) LDL增加，血糖控制和血脂異常均有改善，這對于多數合并心血管疾病的NASH患者來(lái)說(shuō)是個(gè)很好的改善。Aldafermin的二期試驗結果相對于安慰劑組也顯示出了相當的纖維化改善，但與靶點(diǎn)相關(guān)的LDL有升高，需要同服他汀類(lèi)藥物來(lái)控制。目前FGF機制藥物成為NASH治療最有力競爭者之一，目前與PPAR或FXR激動(dòng)劑相比唯一可能的不足是需要注射用藥。
唯一一個(gè)PPAR激動(dòng)劑在NASH繼續前行
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是在代謝、炎癥和纖維發(fā)生中具有關(guān)鍵調節功能的核受體，PPAR激動(dòng)劑也是在NASH新藥開(kāi)發(fā)中的熱門(mén)靶點(diǎn)，這就包括了曾經(jīng)領(lǐng)先的可能是最先批準于NASH的PPAR激動(dòng)劑，Genfit的elafibranor，PPARα/δ雙重激動(dòng)劑，但其III期試驗RESOLVE-IT在兩個(gè)FDA認定的組織學(xué)終點(diǎn)，相對于安慰劑組均未有顯著(zhù)性改善，兩個(gè)結果及其他代謝相關(guān)的次要終點(diǎn)都無(wú)法體現出統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善。另一個(gè)PPARδ激動(dòng)劑，CymaBay的seladelpar，因為NASH IIb期臨床研究分析發(fā)現了“不典型的組織學(xué)結果”，包括界面性肝炎，和膽道損傷，意味著(zhù)seladelpar可能不僅沒(méi)有減少患者肝脂肪，反而會(huì )導致肝損傷，而在去年暫停了在NASH的試驗，今年重啟了試驗轉為主攻奧貝膽酸批準的適應癥，原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），目前與奧貝膽酸的結果相比，也許能為PBC患者提供更優(yōu)的治療選擇。
而泛PPAR激動(dòng)劑Lanifibranor是目前在NASH唯一前行的PPAR激動(dòng)劑，在II期試驗中達到了兩項NASH組織學(xué)主要終點(diǎn)，從下圖與其他類(lèi)型藥物II、III期試驗結果橫向比較，結果還是很亮眼的，這有可能表明靶點(diǎn)所有PPAR亞型，特別是PPAR-γ的重要性。
除了針對NASH較晚期階段的以抗纖維化為主的藥物，以避免惡化為肝硬化的開(kāi)發(fā)藥物之外，代謝類(lèi)藥物目前大概占NASH新藥開(kāi)發(fā)的1/3左右，這就包括了諾和諾德的索馬魯肽，已獲FDA突破性療法認定，盡管在II期試驗中，僅達到18個(gè)月NASH改善且纖維化無(wú)惡化的終點(diǎn)，但肝纖維化改善的終點(diǎn)沒(méi)有達到統計學(xué)意義，但通過(guò)調節代謝來(lái)實(shí)現的肝纖維化，可能需要更長(cháng)時(shí)間的試驗才能證明。這也是NASH代謝類(lèi)藥物的一個(gè)難點(diǎn)，開(kāi)發(fā)臨床周期相對會(huì )較長(cháng)，且對于心血管或糖尿病等并發(fā)疾病沒(méi)有惡化風(fēng)險，但治療人群也會(huì )更廣，輕中度肝纖維化患者（F1-2）可以使用以減少炎癥和初始纖維化為目標的代謝類(lèi)單藥治療，更嚴重的肝纖維化患者F3-4（代償性肝硬化）可在此基礎上增加抗肝纖維化的藥物治療。
國內NASH臨床研發(fā)進(jìn)度較快的有歌禮ASC40、君圣泰HTD1801、眾生藥業(yè)ZSP1601、拓臻T(mén)ERN-101等處于臨床2期階段，福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽(yáng)光藥HEC96718等處于臨床I期階段。
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