2020年第62屆美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )（ASH）于12月5-8日在線(xiàn)上虛擬召開(kāi)。這是今年最重要的血液學(xué)活動(dòng)，也是世界上最大的血液學(xué)會(huì )議，本次ASH大會(huì )報告了針對BCMA靶點(diǎn)的29個(gè)不同項目的數據，BCMA靶點(diǎn)再次成為焦點(diǎn)。
白細胞成熟抗原（BCMA）是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于多發(fā)性骨髓瘤細胞表面，是多發(fā)性骨髓瘤（MM）和其他血液系統惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門(mén)的免疫治療靶點(diǎn)。當前針對BCMA靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的免疫療法主要分為3大類(lèi)：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥(niǎo)生物、強生-傳奇為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。
隨著(zhù)會(huì )議的進(jìn)行，似乎形成了一個(gè)共識：細胞療法通常比雙特異性抗體藥物更有效，而雙特異性藥物比抗體藥物偶聯(lián)物更有效。
ADC藥物陷不良反應困境，GSK、AZ受影響
今年8月，葛蘭素史克（GSK）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）獲得美國FDA批準，作為單藥療法用于既往接受過(guò)至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）的復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。雖然Blenrep是首個(gè)獲批的抗BCMA療法，但其視力損傷不良反應引發(fā)人們的擔憂(yōu)，而且它相對于目前正在研發(fā)的其他療法的有效性并沒(méi)有多少優(yōu)勢。
然而，阿斯利康正在開(kāi)發(fā)的ADC藥物MEDI2228可能就無(wú)法走那么遠了。在A(yíng)SH報告中，該藥顯示了更高的視力損害率。在試驗中，所有患者最終都停止了治療，其中2/3是因為不良事件。MEDI2228進(jìn)入臨床后期開(kāi)發(fā)的機會(huì )已微乎其微。
雙特異性抗體面臨CRS風(fēng)險，推廣受挑戰
雙特異性抗體藥物的作用原理與CAR-T療法類(lèi)似，兩者均試圖將T細胞靶向腫瘤。但是，與傳統的CAR-T相比，雙特異性抗體的生產(chǎn)和管理更容易。傳統的CAR-T必須針對每位患者進(jìn)行定制，而雙特異性抗體藥物更可能實(shí)現大規模生產(chǎn)。
但是，最新的數據可能會(huì )給這個(gè)想法潑冷水。在幾項試驗中，約40％-50％經(jīng)歷了細胞因子釋放綜合征（CRS），這意味著(zhù)為了確保治療的安全性，患者可能必須在大型醫院中接受治療，以能夠及時(shí)處理CRS。因此，雙特異性抗體可能將面臨與CAR-T療法相似的推廣挑戰。
這可能給AMG 701帶來(lái)特別的麻煩，試驗數據表明，接受抗體治療的患者中有9％的患者發(fā)生了3級或更嚴重的CRS，比其他雙特異性藥物甚至某些CAR-T療法的CRS發(fā)生率還要高。
細胞療法競爭激烈，現成療法或是下一個(gè)突破口
全球范圍內，進(jìn)展最快的BCMA細胞療法要屬新基和藍鳥(niǎo)的bb-2121。該產(chǎn)品是第二代嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，目前已向美國FDA提交BLA，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。有望成為第二款BCMA療法。
但是，以Allogene為代表的新一代現成細胞療法顯示出了很好的潛力。雖然本次ASH上報告的響應率僅為60％，而B(niǎo)MS和藍鳥(niǎo)顯示出82％的響應率，強生和傳奇顯示出97％的響應率和長(cháng)期耐久性，但Allogene和Burnett的數據尚處于早期臨床，隨著(zhù)劑量的增加，可能會(huì )變得更具競爭力。
此外，其他使用更傳統的BCMA CAR-T方法的新貴公司也首次亮相，其中Poseida在采用新制造方法的6名患者中顯示了4次反應，而Arcellx在6名患者中顯示6次反應，包括4次完全反應。
值得一提的是，即使患者對BCMA靶向藥物產(chǎn)生耐藥性，他們也不會(huì )停止表達BCMA，這意味著(zhù)研究人員可以嘗試先給予雙特異性抗體藥物，再進(jìn)行CAR-T治療，反之亦然，以此延長(cháng)癌癥復發(fā)時(shí)間。
國內BCMA療法迅速崛起
南京傳奇生物CAR-T療法LCAR-B38M/JNJ-4528，是目前國內較火熱的一項在研產(chǎn)品。在2017年6月，傳奇生物憑借LCAR-B38M/JNJ-4528 CAR-T細胞療法治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的數據（100%的客觀(guān)緩解率）一鳴驚人，成為當時(shí)業(yè)界最亮眼的黑馬。今年8月，該產(chǎn)品被CDE納入突破性藥物名單，而藥監局也才是在7月8日發(fā)布的《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》文件。
科濟生物自主研發(fā)的全人抗BCMA CAR-T細胞（CT053）已經(jīng)獲得中國藥品監督管理局（NMPA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）和加拿大衛生部臨床試驗許可，已獲得FDA再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）和“孤兒藥”資格認定，并被歐洲藥監局（EMA）納入優(yōu)先藥物（PRIME）計劃及給予“孤兒藥”批準意見(jiàn)。
小結
對制藥公司而言，針對BCMA靶點(diǎn)的療法已有多個(gè)項目取得了不錯的成績(jì)，這意味著(zhù)該領(lǐng)域競爭日漸激烈，可能有些企業(yè)即便取得了積極的成果，但仍將輸給其他實(shí)力更強的公司。但是能真正治愈病人的療法還沒(méi)有上市，仍然需要各企業(yè)繼續努力。
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