新冠疫情持續，對藥物臨床試驗的開(kāi)展帶來(lái)諸多困難與挑戰。今年為鼓勵創(chuàng )新推動(dòng)我國藥物臨床試驗規范研究和提升質(zhì)量，CDE修訂了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》，后又發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（征求意見(jiàn)稿）》，其中均對臨床試驗監查和稽查做了要求。
什么是臨床監查和稽查？
下面用一個(gè)虛擬的案例來(lái)說(shuō)明稽查與監查的不同。
例如稽查員發(fā)現，醫院的電子病歷系統沒(méi)有AuditTrail（稽查軌跡）。同時(shí)，沒(méi)有設屏幕保護，電腦打開(kāi)以后，任何人都可以到系統中查看患者病歷。CRC和CRA在查看電子病歷的時(shí)候，都不需要用自己的用戶(hù)名和密碼（醫院未提供），這樣，誰(shuí)瀏覽過(guò)電子病歷，并沒(méi)有留下任何記錄或痕跡。這就涉及到患者隱私權的問(wèn)題了。這些問(wèn)題是屬于系統性的問(wèn)題，也是關(guān)鍵的問(wèn)題。電子病歷沒(méi)有稽查軌跡，就無(wú)法保證記錄的真實(shí)性。而電子病歷沒(méi)有密碼保護，就有可能對患者的隱私權構成傷害。
又如：某項研究的主要評價(jià)指標中的數據，來(lái)自一項評估。評估表上的數據是與療效相關(guān)的數據?；閱T在某受試者的文件夾中發(fā)現了兩份完全一樣的評估表，這份評估表是1個(gè)月1次的評估表，時(shí)間跨度有3到4個(gè)月。一份是未經(jīng)授權的醫生填寫(xiě)的，一份是由研究醫生填寫(xiě)的。由未經(jīng)授權的醫生填寫(xiě)的那一份，每個(gè)月的評估的筆跡不完全一樣；而研究醫生填寫(xiě)的評估表，每個(gè)月的評估的筆跡是完全一致的?；閱T有理由懷疑研究醫生是在同一時(shí)間抄寫(xiě)的未經(jīng)授權的醫生在不同的日期的測量和評估結果。這就產(chǎn)生了兩個(gè)問(wèn)題，第一個(gè)問(wèn)題是評估實(shí)際上是未經(jīng)授權的醫生做的，第二個(gè)問(wèn)題是研究醫生簽署的日期，是往前簽了，這種行為在臨床研究行業(yè)是作假。
這些問(wèn)題是被稽查發(fā)現的，當然，監查也可以發(fā)現以上的問(wèn)題。但是，如果監查沒(méi)有發(fā)現以上問(wèn)題，卻被稽查發(fā)現了，說(shuō)明監查沒(méi)有做到位?？赡苁潜O查計劃沒(méi)有做好，也可能是監查員的合格性和經(jīng)驗方面的問(wèn)題。
如何監查確保報告數據與病歷數據一致？
監查員往往注重發(fā)現SDV上的問(wèn)題，例如：病例報告表里面的數據同原始病歷里面的數據是否一致，實(shí)驗室檢查值的填寫(xiě)是否都是正確的，有沒(méi)有漏報的不良事件，有沒(méi)有漏掉的伴隨用藥等等。這些問(wèn)題雖然可以反映出臨床研究的質(zhì)量，但從風(fēng)險管理的角度看，這些問(wèn)題并不是與臨床研究質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題。
美國FDA在2013年頒布的指導原則《Ariskbasedapproachtomonitoring》（基于風(fēng)險的監查方法）中提到：“申辦方應該考慮哪些原始數據能夠為參與研究的受試者提供有意義的信息，也有益于研究者對研究的實(shí)施和管理”。“同樣，對于一項研究而言，雖然收集伴隨用藥、體溫、體重等信息是方案要求的，也是原始病歷中記錄并需要填寫(xiě)到病例報告表的數據，但這些數據不是關(guān)鍵數據，也就是說(shuō)，即使這些數據中有一些小的錯誤，也不會(huì )影響到臨床研究的結果”（III.B.3:SourceDataVerificationandCorroboration）。
在2019年4月3日，ICH也頒布了E19的草案。ICHE19的題目是：OptimisationofSafetyDataCollection（對安全性數據收集的優(yōu)化）。該指導原則旨在提供一個(gè)國際公認的標準，來(lái)優(yōu)化安全性數據的收集。該指導原則中提到：“對安全性數據的收集進(jìn)行優(yōu)化，是采用選擇性的方式來(lái)收集數據，在提高臨床研究效率的同時(shí)，也減輕臨床研究的負擔”（ICHE19,I,1.1）。
實(shí)際上，臨床研究行業(yè)經(jīng)過(guò)了30多年的發(fā)展，有演變得越來(lái)越復雜的趨勢。一些不必要的復雜，不但讓臨床研究的費用越來(lái)越高，同時(shí)也讓臨床研究行業(yè)的效率降低。但任何在質(zhì)量方面的讓步，就可能是一種政治錯誤，會(huì )被認為是不認真、不替受試者負責、甚至不專(zhuān)業(yè)。而任何過(guò)度的要求，在政治上都是安全的。但我們需要強調的是，新藥研發(fā)是在發(fā)現和發(fā)明新藥，而非在一些程序上精益求精。
美國FDA早在十年前就發(fā)現了這問(wèn)題，于是在2013年推出了上述的《基于風(fēng)險的監查方法》，強調了質(zhì)量控制需要采用基于風(fēng)險管理的方法，重點(diǎn)關(guān)注臨床研究的關(guān)鍵環(huán)節和數據。隨之在2016年頒布的ICHE6R2（2016版的ICHGCP），也強調了臨床研究質(zhì)量控制的關(guān)鍵所在：HumanSubjectProtectionandreliabilityoftrialresults（受試者的保護和臨床研究結果的可靠性），這個(gè)說(shuō)法在ICHE6R2出現了10次，也就是說(shuō)，與受試者保護和臨床研究結果可靠性相關(guān)的數據，才是最為關(guān)鍵的數據。與受試者安全性相關(guān)的數據，無(wú)疑是需要最重點(diǎn)關(guān)注的，這是ICHGCP的13條基本原則中的第三條的要求。而與臨床研究結果可靠性相關(guān)的數據，也就是與主要評價(jià)指標相關(guān)的數據。這些數據決定了臨床研究的成敗，所以，這些數據的質(zhì)量才是需要最重點(diǎn)關(guān)注的。而常規監查中，監查員發(fā)現的許多問(wèn)題，實(shí)際上是不用收集的信息。
如何保證稽查的獨立性？
為了保證稽查的獨立性、維護稽查的價(jià)值，藥監當局通常不要求查看稽查報告（ICHE6R2,5.19.3.d）?；橥瓿梢院?，臨床研究的文件夾中，只需要有稽查證書(shū)就可以?；樽C書(shū)可以表明該項目在該中心進(jìn)行過(guò)稽查。但由于藥監局的核查人員組成成分不同，每個(gè)人掌握的標準不一樣。有的藥監局的稽查員可能會(huì )要求查看稽查報告。這樣就會(huì )導致一個(gè)問(wèn)題，那就是大家都期望稽查不會(huì )發(fā)現任何關(guān)鍵問(wèn)題。這就可能會(huì )導致一種現象，如果讓獨立的第三方稽查公司進(jìn)行稽查，水平越低的稽查公司，可能越受歡迎。如果是申辦方或CRO公司的QA部門(mén)進(jìn)行的稽查，QA也只敢將稽查的重點(diǎn)放在最不重要的部分。這樣就讓稽查失去了稽查本身的意義。
通過(guò)現在的一些稽查報告可以看到，很多稽查發(fā)現的問(wèn)題都集中在伴隨用藥的收集、實(shí)驗室檢查結果、不良事件的收集等方面。這樣的稽查雖然可以發(fā)現諸多問(wèn)題，也可以寫(xiě)出長(cháng)篇的稽查報告，但往往都不是關(guān)鍵問(wèn)題。如果稽查的結果，是加強了不需要收集的信息的質(zhì)量，那么這個(gè)稽查就不能真正起到作用了。
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