2020年突如其來(lái)的疫情使人們越來(lái)越重視醫藥行業(yè)，2021年即將到來(lái)，那么2021年第一季度有哪些重磅藥物值得大家期待呢？近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布了2021年第一季度美國FDA即將批準的三款重磅藥物，它們分別是治療治療杜氏肌營(yíng)養不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)的casimersen，治療邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)的umbralisib和治療尼曼-匹克氏病(Niemann–Pick disease, NPC)的arimoclomol。

       1、casimersen——PDUFA生效日期2021年2月25日

       杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）是一種罕見(jiàn)的致命性神經(jīng)肌肉遺傳病，全世界每3500-5000名男性中就有一人發(fā)生。DMD的特點(diǎn)是進(jìn)行性肌肉變性和肌無(wú)力，是由于基因突變影響肌營(yíng)養不良蛋白(dystrophin)的功能而引起的。肌營(yíng)養不良蛋白是一種參與維持肌肉纖維完整性的蛋白質(zhì)。DMD的癥狀通常出現在嬰幼兒身上，受影響的兒童可能會(huì )經(jīng)歷發(fā)育遲緩，如行走、爬樓梯或從坐姿站立困難。隨著(zhù)病情的發(fā)展，下肢肌肉無(wú)力蔓延到手臂、頸部等部位。大多數患者在十幾歲的時(shí)候就需要全時(shí)（full-time）使用輪椅，然后逐漸喪失獨立進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力，例如使用洗手間、洗澡和喂食。最終，由于呼吸肌功能不全而增加的呼吸困難需要通氣支持，心功能不全會(huì )導致心力衰竭。該病是普遍致命的，患者通常在20多歲時(shí)就死于這種疾病。

       casimersen是由Sarepta Therapeutics公司開(kāi)發(fā)二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs），它通過(guò)與mRNA前體結合，改變mRNA前體的剪接過(guò)程，讓生成的成熟mRNA跳過(guò)了攜帶基因突變的45號外顯子。通常45號外顯子上的基因突變導致抗肌萎縮蛋白無(wú)法生成，而casimersen療法恢復抗肌萎縮蛋白的生成，雖然生成的蛋白缺少了45號外顯子編碼的氨基酸，但是它們仍然保有一定功能，所以可以減輕DMD患者的癥狀。

       2020年6月，Sarepta Therapeutics公司通過(guò)FDA的加速審批途徑，向FDA提交了casimersen的新藥申請(NDA)。NDA包含了一項名為ESSENCE的安慰劑對照III期臨床研究的數據，該研究涉及43名DMD患者，此類(lèi)患者的基因突變導致dystrophin基因跳過(guò)45號外顯子，估計約有8%的DMD患者存在這種突變。在使用casimersen治療48周后的中期分析顯示，與基線(xiàn)和安慰劑相比，western blot檢測的肌營(yíng)養不良蛋白表達水平有統計學(xué)上的顯著(zhù)增加(盡管增幅不大)。

       盡管對于抗肌萎縮蛋白水平的這種微小變化是否能導致臨床改善還存在爭議，但是之前FDA已經(jīng)批準了Sarepta的PMOs療法Vyondys 53 (golodirsen)和Exondys 51 (eteplirsen)，這兩款藥物均是基于肌營(yíng)養不良蛋白表達水平的微小變化，促進(jìn)外顯子跳躍，以彌補肌營(yíng)養不良蛋白基因的不同突變。casimersen的NDA被接受并獲得優(yōu)先審查，處方藥使用者收費法案(PDUFA)的生效日期指定為2021年2月25日。

       拓展閱讀

       1、Exondys 51 (eteplirsen)

       eteplirsen （商品名 Exondys 51）是Sarepta Therapeutics公司研發(fā)的治療杜興氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的反義RNA藥物，于2016年9月被美國FDA批準上市，是首個(gè)經(jīng)FDA批準的用于治療特定DMD患者的創(chuàng )新療法。Exondys 51靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，旨在引入外顯子51跳躍（exon 51 skipping），生成截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據統計，約有13%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子51跳躍療法。

       Exondys 51被批準上市，是因為其在臨床試驗中達到了多項生物學(xué)終點(diǎn)，包括正確完成外顯子跳躍的RNA生成水平，抗肌萎縮蛋白的表達，及肌肉強度的增加。在上市后研究的3項實(shí)驗中，無(wú)論患者處于病情發(fā)展的哪個(gè)階段， Exondys 51都可以延緩他們肺功能的衰退。

       Exondys 51被批準的使用劑量為30mg/kg，每周一次，靜脈注射。一個(gè)25kg的兒童一年的使用費約為30萬(wàn)美元。Exondys 51在2019年銷(xiāo)售收入3.8億美元。

       2、Vyondys 53 (golodirsen)

       golodirsen（商品名Vyondys 53）是Sarepta Therapeutics公司研發(fā)的治療杜興氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）的反義RNA藥物，于2019年12月被美國FDA加速批準上市，是第二款經(jīng)FDA批準的用于治療特定DMD患者的創(chuàng )新療法。Vyondys 53治療適于使用外顯子53跳躍（exon 53 skipping）治療的杜興氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）患者。Vyondys 53靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過(guò)程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。據統計，約有8%的DMD患者攜帶的基因突變適合外顯子53跳躍療法。這款療法獲得FDA授予的快速通道資格，孤兒藥資格和優(yōu)先審評資格。

       Vyondys 53的療效在一項包括兩部分的臨床研究中得到評估。第一部分包括12名DMD患者，8名患者接受Vyondys 53的治療，4名接受安慰劑治療。第二部分為開(kāi)放標簽試驗，包括第一部分的12名患者和13名新的DMD患者。在這項研究中，接受>48周治療后，患者平均肌萎縮蛋白水平從正常水平的0.1%（基線(xiàn)）提高的正常水平的1.02%。

       Exondys 51被批準的使用劑量為30mg/kg，每周一次，靜脈注射。Vyondys 53的價(jià)格與Exondys 51相同。

       2、umbralisib——PDUFA生效日期為2021年2月15日/6月15日

       邊緣區淋巴瘤（MZL）是一組緩慢生長(cháng)的成熟B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。MZL通常被認為是一種慢性不治之癥，在美國，MZL是第三大最常見(jiàn)的B細胞NHL，約占所有NHL病例的8%。濾泡性淋巴瘤（FL）是一種起源于B淋巴細胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），FL是最常見(jiàn)的惰性淋巴瘤，約占所有NHL病例的20%。

       TG Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的umbralisib是一款每日口服一次的新一代PI3Kδ和CK1ε的小分子抑制劑。它對PI3Kδ的特異性?xún)?yōu)于其它PI3Kδ抑制劑，不會(huì )對PI3γ產(chǎn)生抑制。而且它能夠通過(guò)抑制名為CK1ε的蛋白，防止擾亂調節性T細胞的功能，從而提高藥物的耐受性。它曾經(jīng)獲得FDA的突破性療法認定，治療邊緣區淋巴瘤患者。

       2020年1月，TG Therapeutics公司向FDA提交由unil –NHL臨床試驗支持的NDA，這是一項II/III期試驗，涉及200多名接受過(guò)至少兩種前期治療的NHL患者。該試驗在兩組患者中達到了總有效率的主要終點(diǎn)40-50%的目標，一組納入了復發(fā)/難治性MZL患者，另一組納入了三線(xiàn)或更晚的濾泡性淋巴瘤(FL)患者。MZL組的總有效率為49%，完全有效率為16%，FL組的總有效率為45%，完全有效率為5%。

       2019年1月，umbralisib獲得了MZL的突破性治療指定，并于2020年8月針對MZL患者的umbralisib NDA被優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2021年2月15日。FL的NDA被授予標準審查，PDUFA目標日期為2021年6月15日。

       3、arimoclomol——PDUFA生效日期2021年3月17日

       尼曼-匹克氏病(Niemann–Pick disease, NPC)又稱(chēng)鞘磷脂沉積病，屬先天性糖脂代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳疾病。NPC因為NPC1或NPC2基因變異導致鞘磷脂無(wú)法及時(shí)從細胞內轉移造成蓄積、進(jìn)而引起組織損傷，其特點(diǎn)是全單核巨噬細胞和神經(jīng)系統有大量的含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞。在美國，尚無(wú)FDA批準的NPC治療藥物。如果獲得批準，arimoclomol將成為第一個(gè)治療NPC的藥物。在歐洲，Zavesca（miglustat，麥格司他）于2009年獲得批準，是唯一治療NPC的藥物。在中國，miglustat已于2017年批準上市，商品名為澤維可（麥格司他膠囊），用于成人及兒童NPC患者的進(jìn)行性神經(jīng)癥狀的治療。

       arimoclomol是Orphazyme公司的小分子化合物，該藥是一種小分子熱休克應激反應誘導劑，可誘導增強熱休克蛋白（HSP）的表達。arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)入大腦。該藥通過(guò)刺激細胞自身的熱休克反應在應激細胞中發(fā)揮作用，幫助錯誤折疊的蛋白質(zhì)恢復正常功能，或者在無(wú)法恢復正常功能時(shí)利用細胞的回收系統——溶酶體，將這些蛋白回收，使其不再形成有**的聚積物，這將有助于減少錯誤折疊蛋白質(zhì)的累積，而這些蛋白質(zhì)可能是導致多種疾病和癥狀的原因。

       來(lái)自關(guān)鍵II/III期隨機安慰劑對照試驗（CT-ORZY-NPC-002）的數據表明，arimoclomol在穩定NPC神經(jīng)系統進(jìn)展方面具有積極作用，特別是≥4歲患者亞組以及接受miglustat（麥格司他）作為常規臨床護理的患者亞組中。治療2年期間，arimoclomol對疾病進(jìn)展表現出持續改善作用。此外，最初隨機分配接受安慰劑的患者，在轉向arimoclomol治療后，病情進(jìn)展減少了90%。FDA將PDUFA的目標日期定在2021年3月17日。

       參考文獻：

       [1] https://doi.org/10.1038/d41573-020-00216-8

       [2]新浪醫藥新聞

       [3] Sarepta Therapeutics公司官網(wǎng)

       [4] https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30082-2

       [5] Wikipedia