2020年12月28日，和黃中國醫藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)"和黃醫藥"或"Chi-Med"）(納斯達克/倫敦證交所: HCM）宣布已開(kāi)始向美國食品藥品監督管理局（"FDA"）滾動(dòng)提交索凡替尼用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤（NETs）的新藥上市申請（NDA）的第一部分，并計劃于2021年上半年完成新藥上市申請提交，這將是和黃醫藥的首個(gè)美國新藥上市申請。
FDA于今年初授予的快速通道資格允許和黃醫藥以滾動(dòng)提交的方式分批提交新藥上市申請。索凡替尼的新藥上市申請是基于索凡替尼兩項成功的中國III期神經(jīng)內分泌瘤臨床研究，以及索凡替尼在美國治療非胰 腺和胰 腺神經(jīng)內分泌瘤患者的數據支持。和黃醫藥此前宣布于新藥上市申請前（pre-NDA）會(huì )議與FDA達成協(xié)議，這些現有研究數據可作為新藥上市申請提交的依據。FDA會(huì )于收到完整申請材料后會(huì )對申請進(jìn)行審查并決定是否受理申請。 基于歐洲藥品管理局（"EMA"）的人用藥品委員會(huì )（CHMP）的科學(xué)建議，這些研究數據還將用作在2021年向EMA提交上市許可申請（MAA）的依據。
和黃醫藥（國際）董事總經(jīng)理兼首席醫學(xué)官Marek Kania表示："隨著(zhù)我們在美國的首個(gè)新藥上市申請提交開(kāi)始，和黃醫藥進(jìn)一步實(shí)施打造全球化生物醫藥公司的戰略，將創(chuàng )新癌癥療法帶給全球患者。神經(jīng)內分泌瘤的治療亟待新的療法，而索凡替尼在晚期神經(jīng)內分泌瘤患者中表現出顯著(zhù)的臨床收益。此次向美國FDA提交新藥上市申請，標志著(zhù)我們朝在全球范圍內將索凡替尼和其他創(chuàng )新療法商業(yè)化的目標邁出了重要一步。"
和黃醫藥計劃啟動(dòng)一項擴充療程方案（Expanded Access Protocol），以確保治療選擇有限的患者能夠獲得這種重要的治療。一旦FDA批準該方案的監管許可，預計將于2021年第一季度開(kāi)始早期療程方案的注冊。
FDA于2020年4月授予索凡替尼兩項快速通道資格，用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤，并于2019年11月授予孤兒藥資格，用于治療胰 腺神經(jīng)內分泌瘤。
關(guān)于神經(jīng)內分泌瘤
神經(jīng)內分泌瘤（NET）起源于與神經(jīng)系統相互作用的細胞或產(chǎn)生激素的腺體。神經(jīng)內分泌瘤可起源于體內很多部位，最常見(jiàn)于消化道或肺部，可為良性或惡性腫瘤。神經(jīng)內分泌瘤通常分為胰 腺神經(jīng)內分泌瘤和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤。獲批的靶向治療包括索坦®（蘋(píng)果酸舒尼替尼）和飛尼妥®（依維莫司），用于治療胰 腺神經(jīng)內分泌瘤或高度分化的非功能性胃腸道或肺神經(jīng)內分泌瘤。
據Frost & Sullivan公司估計，2018年美國神經(jīng)內分泌瘤新診斷病例為19,000例。值得關(guān)注的是，與其他腫瘤相比，神經(jīng)內分泌瘤患者的生存期相對較長(cháng)。因此，據估計2018年美國神經(jīng)內分泌瘤患者約141,000名1。
關(guān)于索凡替尼
索凡替尼（surufatinib）是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成和免疫調節雙重活性。索凡替尼可通過(guò)抑制血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）和成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）以阻斷腫瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受體（CSF-1R），通過(guò)調節腫瘤相關(guān)巨噬細胞，促進(jìn)機體對腫瘤細胞的免疫應答。索凡替尼獨特的雙重機制能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性，使其為與其他免疫療法的聯(lián)合使用的理想選擇。
和黃醫藥目前擁有索凡替尼在全球范圍內的所有權利。
索凡替尼開(kāi)發(fā)計劃
美國、歐洲及日本神經(jīng)內分泌瘤研究：在美國，索凡替尼于2020年4月被授予快速通道資格，用于治療胰 腺和非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤，并于2019年11月被授予"孤兒藥"資格認證，用于治療胰 腺神經(jīng)內分泌瘤 。2020年12月已正式提交美國新藥上市申請，其后將向歐洲藥品管理局（EMA）提交歐洲上市許可申請。以上申請均是基于已完成的SANET-ep和SANET-p研究2 ，以及索凡替尼在美國治療非胰 腺和胰 腺神經(jīng)內分泌瘤患者的現有數據（clinicaltrials.gov 注冊號NCT02549937）。
中國非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤研究：2019年11月，中國國家藥品監督管理局受理了索凡替尼用于治療非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤新藥上市申請，并于2019年12月納入優(yōu)先審評。該新藥上市申請獲成功的SANET-ep研究3數據支持。SANET-ep是一項關(guān)于索凡替尼治療晚期非胰 腺神經(jīng)內分泌瘤患者的中國III期臨床試驗（clinicaltrials.gov 注冊號NCT02588170）。該研究在計劃前的中期分析成功達到無(wú)進(jìn)展生存期（"PFS"）這一預設主要療效終點(diǎn)。該項研究的積極結果于2019年ESMO年會(huì )上以口頭報告的形式公布，并在2020年9月同步發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》4 。SANET-ep研究結果顯示，索凡替尼降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達67%，接受索凡替尼治療患者的中位PFS顯著(zhù)延長(cháng)至9.2個(gè)月，而安慰劑組患者則為3.8個(gè)月（風(fēng)險比 [HR] 0.334；95% 置信區間 [CI]：0.223-0.499；p<0.0001）。索凡替尼具有可接受的風(fēng)險/效益比。
中國胰 腺神經(jīng)內分泌瘤研究：2016年，和黃醫藥在中國啟動(dòng)了一項關(guān)鍵性III期注冊研究SANET-p，入組患者為低級別或中級別晚期胰 腺神經(jīng)內分泌瘤患者。該研究在預設的中期分析中成功達到PFS這一預設主要療效終點(diǎn)并提前終止研究（clinicaltrials.gov 注冊號NCT02589821），并以此為基礎于2020年9月獲國家藥監局受理其第二項新藥上市申請。該項研究的積極結果已于2020年ESMO線(xiàn)上年會(huì )上公布，并同步發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》5，結果顯示索凡替尼幫助降低患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達51%，中位PFS為10.9個(gè)月，而安慰劑則為3.7個(gè)月（HR 0.491；95% CI：0.391-0.755；p=0.0011）。索凡替尼的安全性是可控的，與之前研究中的觀(guān)察結果一致。
中國膽道癌研究：和黃醫藥于2019年3月啟動(dòng)了一項IIb/III期臨床試驗，旨在對比索凡替尼和卡培他濱治療一線(xiàn)化療失敗晚期膽道癌患者的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)為總生存期（OS）（clinicaltrials.gov 注冊號：NCT03873532）。
免疫聯(lián)合療法：和黃醫藥達成了數個(gè)合作協(xié)議，以評估索凡替尼與PD-1單克隆抗體聯(lián)合療法的安全性、耐受性和療效，包括已于中國獲批的單藥療法的替雷利珠單抗（BGB-A317）、拓益®（特瑞普利單抗）和達伯舒®（信迪利單抗）。
關(guān)于和黃醫藥
和黃中國醫藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)"和黃醫藥"或"Chi-Med"）（納斯達克/倫敦證交所：HCM）是一家處于商業(yè)化階段的創(chuàng )新型生物醫藥公司，在過(guò)去20年間致力于發(fā)現和全球開(kāi)發(fā)治療癌癥和免疫性疾病的靶向藥物和免疫療法。目前，和黃醫藥共有9個(gè)抗癌類(lèi)候選藥物正在全球開(kāi)發(fā)中，并在中國本土市場(chǎng)擁有廣泛的商業(yè)網(wǎng)絡(luò )。
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1 據Frost & Sullivan公司的數據，2018年美國神經(jīng)內分泌瘤新診斷病例為19,000例，美國的神經(jīng)內分泌瘤患者總數約為141,000名。在中國由于治療手段缺乏，神經(jīng)內分泌瘤的發(fā)病率與流行率比例估計為4.4，較美國的7.4為低。
2 索凡替尼用于治療晚期胰 腺神經(jīng)內分泌瘤。
3 索凡替尼用于治療晚期胰 腺外（非胰 腺）神經(jīng)內分泌瘤。
4 Xu J, Shen L, Zhou Z, et al. 索凡替尼在晚期胰 腺外神經(jīng)內分泌腫瘤（SANET-ep）中的研究：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究[實(shí)體版發(fā)布前在線(xiàn)發(fā)布，2020年9月20日] 《柳葉刀·腫瘤學(xué)》2020年; S1470-2045(20)30496-4. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30496-4。
5 Xu J, Shen L, Bai C, et al. 索凡替尼在晚期胰 腺神經(jīng)內分泌腫瘤（SANET-p）中的研究：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究 [實(shí)體版發(fā)布前在線(xiàn)發(fā)布，2020年9月20日] 《柳葉刀·腫瘤學(xué)》2020年; S1470-2045(20)30493-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30493-9。
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