近年來(lái)，隨著(zhù)國民經(jīng)濟不斷發(fā)展，國內的醫療衛生事業(yè)水平得到極大的提升。隨著(zhù)人民群眾對健康生活的追求，我國優(yōu)秀傳統文化瑰寶——中醫藥也迎來(lái)了發(fā)展熱潮。

       在《中醫藥發(fā)展“十三五”規劃》中，中醫藥行業(yè)被提升至“國民經(jīng)濟重要支柱性行業(yè)”的地位。對于這一新興的支柱性行業(yè)，各級政府不斷出臺鼓勵政策。

       一些藥企試圖重新開(kāi)拓這片新藍海并加快市場(chǎng)布局，但也有不少藥企因為中藥創(chuàng )新藥研發(fā)難等問(wèn)題望而卻步。

       那么，國內中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？中藥新藥研發(fā)市場(chǎng)，還存在哪些亂象？中藥創(chuàng )新藥研發(fā)的難點(diǎn)有哪些？

       對此，藥智網(wǎng)特別邀請廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠(chǎng)藥物研究所的羅志波博士，做客［藥智訪(fǎng)談］欄目，分享中藥創(chuàng )新藥的立項與開(kāi)發(fā)經(jīng)驗。

       記者：當前，中藥新藥研發(fā)整體環(huán)境如何？

       羅志波：一方面，隨著(zhù)國內人口老齡化時(shí)代的到來(lái)以及健康意識的普遍提高，在醫療健康支出逐漸從疾病治療向健康護理轉變，社會(huì )醫療保障福利提升，疾病預防及早期干預成大趨勢的背景下，具有“治未病”獨特優(yōu)勢的中醫藥產(chǎn)業(yè)迎來(lái)了巨大的發(fā)展機遇。尤其是今年的新冠疫情中，中醫藥發(fā)揮了重要作用，更是為其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供了良好契機。

       另一方面，當前受到來(lái)自國外“洋中藥”的巨大壓力，在國際市場(chǎng)上，我國的中成藥出口額所占比例甚小，大部分被日本、韓國等占有，因此，在保持發(fā)揚中醫藥傳統特色和優(yōu)勢的同時(shí)，充分利用現代科技手段和方法，研制開(kāi)發(fā)符合市場(chǎng)需求的新一代中藥新藥，提高我國中藥產(chǎn)品在國際市場(chǎng)上的競爭力，是目前中藥新藥開(kāi)發(fā)中的重要研究?jì)热葜弧?/p>

       隨著(zhù)新的藥品注冊管理辦法施行，國家藥品監督管理部門(mén)針對中藥研發(fā)頒布了多個(gè)文件，對藥材、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準研究等內容進(jìn)行指導及要求，中藥新藥研發(fā)逐步走向科學(xué)化、規范化、標準化和法制化的軌道。同時(shí)，整體政策逐漸向人用經(jīng)驗傾斜，具有多年人用經(jīng)驗的經(jīng)驗方、院內制劑研發(fā)優(yōu)勢突顯，可能成為中藥新藥開(kāi)發(fā)的新趨勢。

       記者：有專(zhuān)家指出，近幾年來(lái)，中醫藥話(huà)題成為熱門(mén)話(huà)題，但是從中藥新藥的開(kāi)發(fā)、審批角度來(lái)看，是非常冷門(mén)的。從2016年—2019年，每年平均過(guò)批的中藥，上市只有1—2個(gè)。為什么造成這種現象？

       羅志波：造成這種現象的原因是多元的。目前中藥發(fā)展存在“四期疊加”的艱難時(shí)期：醫?？刭M、政策調整、監管從嚴、發(fā)展停滯。近年來(lái)中藥注射劑引出的安全事件層出不窮，中藥監管政策收緊；同時(shí)中藥的專(zhuān)利保護機制、定價(jià)機制均不完善，等等原因均導致中藥利潤空間小。中藥行業(yè)前景不明朗，多個(gè)大型中藥企業(yè)開(kāi)始謀求轉型，并減少對中藥新藥研發(fā)的投入，這才是每年中藥上市較少的根本原因。

       近5-10年，中藥新藥研發(fā)與化藥研發(fā)理論、方法和體系相互交織，錯綜復雜。從很大程度上講，中藥新藥研制是借中醫藥理論指導之名，行植物藥或天然藥物開(kāi)發(fā)之實(shí)，幾乎所有的中藥新藥研究開(kāi)發(fā)都聲稱(chēng)是在中醫藥理論指導下，但主要的研究工作與中醫藥理論的結合不是很緊密，甚至是脫節的。

       在中藥新藥研究指南或技術(shù)要求中，提取工藝、質(zhì)量標準、藥理試驗、臨床試驗等實(shí)質(zhì)性研究的內容和方法，都是參照甚至是沿用西醫西藥或國際天然藥物研究的模式和要求來(lái)制定的。

       但是，離開(kāi)了中醫藥理論體系，中藥就難以真正意義上稱(chēng)之為中藥，中藥復方是針對特定病癥多味中藥的有機組合，方中君、臣、佐、使明確，符合中藥的藥性理論及配伍，中藥新藥的研制開(kāi)發(fā)必須以中醫理論為指導，結合現代的病理學(xué)和藥理學(xué)等，運用現代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究，才能使中藥的研制更具有優(yōu)勢與特色。

       隨著(zhù)新的注冊分類(lèi)的改變，包括一些政策不斷的出臺，中藥藥物申報數量慢慢會(huì )恢復到熱度。中藥是幾千年傳承下來(lái)的寶貴民族文化遺產(chǎn)，對疑難雜病的治療有良好的效果，相對來(lái)說(shuō)，中藥的生命周期，比化學(xué)藥、生物藥的要長(cháng)，所以從藥物開(kāi)發(fā)的角度來(lái)說(shuō)，這也是未來(lái)很多企業(yè)重點(diǎn)考慮的發(fā)展方向。

       記者：在您看來(lái)，中藥新藥研發(fā)市場(chǎng)，還存在哪些亂象？

       羅志波：目前的中醫藥企業(yè)，可能存在4個(gè)方面的問(wèn)題。

       第一，目前藥材市場(chǎng)、流通環(huán)節仍存在摻偽劣現象。中藥材是中醫藥發(fā)展的基石，企業(yè)在開(kāi)發(fā)中藥新藥時(shí)，需重視藥材來(lái)源對品種的影響；

       第二、市場(chǎng)競爭力比較大，中成藥市場(chǎng)發(fā)展不平衡?；瘜W(xué)藥、生物藥的蓬勃發(fā)展，國外“洋中藥”對國內中藥市場(chǎng)造成較大的擠壓，三醫聯(lián)動(dòng)改革讓中藥的銷(xiāo)售承受雙重的天花板。另外，各大中藥企業(yè)扎堆某些熱門(mén)疾病領(lǐng)域，造成熱的太熱，冷的太冷。劑型發(fā)展也不平衡，某些傳統制劑劑型太多，而現代新制劑、新劑型又太少。多層次的“一多一少”，構成了中藥市場(chǎng)低水平重復的格局。

       第三，法律法規制度不完善，中藥新藥研究中知識產(chǎn)權和專(zhuān)利保護不夠。國內的法律法規對中藥的假藥、劣藥定義不夠全面，存在新藥申報資料真實(shí)性存疑的問(wèn)題。舊版藥品管理辦法對于中藥質(zhì)量的指標不明晰，不同中藥廠(chǎng)家效果差異很大，在沒(méi)有參比制劑的情況下，沒(méi)辦法保證原料（藥材）質(zhì)量一致性、從而穩定地控制中藥的質(zhì)量。此外，我們對中藥的知識產(chǎn)權保護卻一直不夠重視，缺乏有效保護中藥知識產(chǎn)權的手段和方法，對知識產(chǎn)權保護的意識也不強，致使許多中藥知識產(chǎn)權流失。

       第四，企業(yè)重銷(xiāo)售、輕科研；重基礎，輕臨床。多年來(lái)，不少療效平平或無(wú)治療特色的中藥新藥紛紛獲準上市，其中不少品種憑借鋪天蓋地般的廣告宣傳和非常規的營(yíng)銷(xiāo)手段，大肆充斥醫藥市場(chǎng)，取得非?？捎^(guān)的效益，劣幣驅逐良幣，從而影響整個(gè)中藥新藥研發(fā)的導向。中藥新藥研發(fā)投入少，沒(méi)有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗,產(chǎn)品科學(xué)內涵、臨床價(jià)值挖掘不夠深入。

       記者：中藥研發(fā)立項的關(guān)鍵點(diǎn)有哪些？

       羅志波：在我看來(lái)，創(chuàng )新就是在解決未被滿(mǎn)足的臨床需求前提下，能夠比別人做的更快更好，并形成一個(gè)他人無(wú)法追趕的高技術(shù)壁壘，做獨家產(chǎn)品，掌握市場(chǎng)話(huà)語(yǔ)權。

       醫藥行業(yè)發(fā)展到現在，盡管每年依然有很多的新研究、新發(fā)現、新療法，但是仍有大量未被滿(mǎn)足的臨床需求——某些領(lǐng)域仍然存在無(wú)藥可用、無(wú)藥可治、死亡率高、發(fā)病率增加、價(jià)格昂貴、終身服藥等問(wèn)題。比如罕見(jiàn)病、中藥兒科等方面治療需求，還需要解決。

       記者：中藥創(chuàng )新藥在臨床試驗要求上，與化藥相比有什么優(yōu)勢或劣勢？

       羅志波：“病證結合”是中藥新藥臨床試驗的主要的特點(diǎn)。相對于化藥，中藥臨床試驗的劣勢突出在“證”的問(wèn)題上，主要體現在證的診斷標準不嚴格，證的量化簡(jiǎn)單、隨意，容易出現主觀(guān)判斷帶來(lái)的觀(guān)察結果的偏倚。

       記者：中藥創(chuàng )新藥研發(fā)的難點(diǎn)有哪些？質(zhì)量研究的重點(diǎn)是什么？

       羅志波：①藥品批間一致性是研發(fā)難點(diǎn)，也是質(zhì)量研究的重點(diǎn)；需建立從藥材飲片、中間產(chǎn)物、制劑的整體質(zhì)量控制體系；建立能夠反映中藥有效性、安全性的質(zhì)量控制指標。對于中藥而言，特別是安全性指標，直接決定和影響新藥能否進(jìn)入臨床和進(jìn)入臨床后可能的風(fēng)險與新藥開(kāi)發(fā)的前景。

       ②挖掘創(chuàng )新藥的藥效價(jià)值同樣也是研發(fā)難點(diǎn)，考研臨床試驗設計的合理性。

       記者：在您看來(lái)，受政策影響、市場(chǎng)影響、業(yè)績(jì)下滑的傳統中藥企業(yè)，應該如何尋求突破？

       羅志波：目前新舊藥品管理法更替，改革中的CDE高度學(xué)習歐美審批管理植物藥的原則，嚴格圍繞“安全、有效、質(zhì)量可控”的方針管理中藥。中成藥研發(fā)擁有獨特的機遇與優(yōu)勢，企業(yè)應把準政策方向，主動(dòng)參與政策法規和技術(shù)要求的討論，同時(shí)把重心放在有臨床價(jià)值的產(chǎn)品。

       中藥行業(yè)一直在提中藥的振興在于“中藥現代化”，中藥現代化主要涉及三個(gè)方面:第一，思想觀(guān)念現代化，要突破傳統思想的束縛；第二，技術(shù)領(lǐng)域的現代化，通過(guò)GAP-GLP-GMP體系，強化質(zhì)量控制，力求實(shí)現質(zhì)量穩定可控；第三，對已有臨床療效肯定的古方、復方進(jìn)行二次改造，主要是利用現代制劑技術(shù)，推動(dòng)落后傳統工藝的改造，使之能被世人認可，與國際創(chuàng )新藥接軌，中藥現代化應充分利用新技術(shù)、新方法，加強中藥創(chuàng )新性的研究。

       在開(kāi)發(fā)中藥新藥產(chǎn)品的過(guò)程中，加強天然產(chǎn)物活性成分及中藥有效部位的研究，深入優(yōu)勢研究和療效評價(jià)研究，探討有效部位的主次，建立復方量效關(guān)系，對有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復方化學(xué)研究的重點(diǎn)。同時(shí)不可忽視名優(yōu)中成藥的二次開(kāi)發(fā)，應當通過(guò)中藥領(lǐng)域的率先性技術(shù)進(jìn)步與創(chuàng )新，填補化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)由仿制向創(chuàng )新型轉變過(guò)程中出現的空白點(diǎn)。

       記者：白云山制藥作為一家大型制藥企業(yè)，有哪些中藥新藥成功經(jīng)驗可以借鑒？

       羅志波：企業(yè)在中藥新藥研發(fā)中，應遵循中醫藥特點(diǎn)，①以臨床定位為導向，開(kāi)發(fā)臨床價(jià)值突出的新藥；②產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，要把握好過(guò)程控制，穩定藥材質(zhì)量及來(lái)源，從原料來(lái)源、生產(chǎn)質(zhì)量標準化、臨床應用及后續二次開(kāi)發(fā)幾個(gè)方面著(zhù)手，逐步形成完整的藥品研發(fā)證據鏈；③加強現代新技術(shù)新方法在制劑工藝中的應用；④進(jìn)行全方位的知識產(chǎn)權保護，將品種優(yōu)勢發(fā)揮到最大。

       企業(yè)應把握各指導文件征求意見(jiàn)時(shí)機，主動(dòng)參與政策法規和技術(shù)要求的討論，反饋研發(fā)中出現的難點(diǎn)；培養創(chuàng )新型人才，醫藥行業(yè)屬于知識密集型產(chǎn)業(yè)，對人才及其素質(zhì)要求很高，在醫藥科技攻關(guān)、技術(shù)引進(jìn)、技術(shù)開(kāi)發(fā)的實(shí)踐中，應注意發(fā)揮老科技人員的作用，努力培養中青年優(yōu)秀人才，創(chuàng )造條件，使中青年學(xué)術(shù)帶頭人脫穎而出。

本期專(zhuān)家簡(jiǎn)介

       羅志波，博士畢業(yè)于清華大學(xué)，現任廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠(chǎng)藥物研究所主任工程師，主要從事新藥立項評估與新藥開(kāi)發(fā)工作。作為負責人完成新藥項目調研超過(guò)40項，參與引進(jìn)一類(lèi)新藥項目8項，已成功引進(jìn)立項3項。主持廣州市專(zhuān)利工作專(zhuān)項資金項目，作為主要研究骨干參與國家重點(diǎn)研發(fā)計劃專(zhuān)項課題，中國工程院重大咨詢(xún)項目，國家自然科學(xué)基金項目，廣東省軟科學(xué)項目等6項國家、省部級項目。相關(guān)研究成果以第一作者身份發(fā)表SCI論文8篇，中文科研論文2篇，會(huì )議論文9篇，申請專(zhuān)利13項（授權3項），參編專(zhuān)著(zhù)2部。