細胞免疫療法已經(jīng)歷了較長(cháng)的發(fā)展歷程，并在近幾年迎來(lái)了突破性進(jìn)展。截至目前，目前全球市場(chǎng)共有366款CAR-T在研，3款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，包括 Kite 制藥的 Yescarta 和 Tecartus以及諾華的 Kymriah。隨著(zhù)復星凱特CAR-T產(chǎn)品獲批將近，預計2021年國內將有數個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲批上市，細胞療法在中國的商業(yè)化應用將在今年開(kāi)啟。
但是一個(gè)新興技術(shù)的發(fā)展也必然會(huì )面臨著(zhù)許多問(wèn)題，CAR-T療法如何定價(jià)？未來(lái)有多少下降空間？產(chǎn)能如何？
一、CAR-T療法商業(yè)化的難點(diǎn)在哪里？
北恒生物王延賓博士表示，細胞療法目前依然處在非常早期的發(fā)展狀態(tài)，每一種技術(shù)都有它的發(fā)展歷程，細胞治療產(chǎn)品自2017年首 個(gè)產(chǎn)品上市以來(lái)，已有3款產(chǎn)品獲批，以后會(huì )有更多的產(chǎn)品出現。而且CAR-T作為一種高度個(gè)性化的治療方法，無(wú)法實(shí)現量產(chǎn)，生產(chǎn)成本高，動(dòng)輒上百萬(wàn)的治療費用也導致CAR-T療法的患者可及性受到限制。
細胞產(chǎn)品制造和應用過(guò)程復雜，全程需要在無(wú)菌、無(wú)毒素、無(wú)偶然污染的環(huán)境下進(jìn)行，細胞的提取、分離、誘導、擴增和回輸等一系列流程需要在較短時(shí)間內完成，對技術(shù)人員要求高，對存儲和運輸的要求嚴格。而且，細胞免疫療法應用場(chǎng)景必須是醫院，還需要醫院做好充足的準備。生物制藥公司需要與醫院深度配合才能完成患者樣本采集到細胞回輸。
此外， CAR-T療法的安全性需要進(jìn)一步提高。目前已獲批的3款CAR-T療法在臨床試驗中顯示了突出的療效，但是安全性問(wèn)題也比較突出。這3款療法的標簽中都被FDA加上了黑框警告，包括細胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)**(NT)，此外不良反應還有過(guò)敏反應、嚴重感染、延長(cháng)的血細胞減少、丙球蛋白減少、繼發(fā)性惡性腫瘤等。
二、CAR-T產(chǎn)品如何定價(jià)？未來(lái)有多少下降空間？
諾華Kymriah定價(jià)47.5萬(wàn)美元，吉利德Yescarta定價(jià)37.3萬(wàn)美元，而實(shí)際上CAR-T的總費用不僅包括上述藥品價(jià)格，患者還需要支付眾多其他醫療費用，例如淋巴清除處理以及CAR-T不良反應管理費用、住院費等等。盡管CAR-T療法在治療血液疾病方面優(yōu)勢明顯，但數百萬(wàn)的治療費用并不能被多數患者所承受。
國內CAR-T療法的定價(jià)即將揭曉，據王延賓博士透露，復興凱特益基利侖賽注射液可能會(huì )降至100萬(wàn)元以?xún)?，但是算上高昂的生產(chǎn)成本，加上營(yíng)銷(xiāo)費用和前期的研發(fā)投入，未來(lái)降價(jià)空間有限。而且對于創(chuàng )新藥物，尤其是CAR-T這一類(lèi)細胞治療藥物，短期內讓醫保買(mǎi)單并不現實(shí)，近100萬(wàn)的治療費用有多少患者能承受還是未知數。自體CAR-T產(chǎn)品的另一個(gè)瓶頸是產(chǎn)能有限，通常近萬(wàn)平的GMP商業(yè)化生產(chǎn)基地，但每年產(chǎn)能僅能滿(mǎn)足1000例患者使用，可以預見(jiàn)未來(lái)商業(yè)化將面臨諸多問(wèn)題和挑戰。
目前細胞療法處于個(gè)體化療法時(shí)代，隨著(zhù)新技術(shù)不斷涌現，對于未來(lái)產(chǎn)品的成本降下來(lái)，我們還是充滿(mǎn)了信心。降低成本提高可及性最關(guān)鍵的是技術(shù)革新，王延賓博士說(shuō)，北恒生物開(kāi)發(fā)的通用型CAR-T可顯著(zhù)生產(chǎn)成本相對自體CAR-T可降低15倍。
三、CAR-T產(chǎn)品未來(lái)發(fā)展趨勢
對于CAR-T療法未來(lái)發(fā)展趨勢，王延賓博士提到以下幾點(diǎn)：
1、自體CAR-T向通用型CAR-T發(fā)展
通用型CAR-T療法，本質(zhì)上是一種同種異體 CAR-T 細胞療法，該療法無(wú)需從患者體內分離T細胞，而是利用健康志愿者捐獻的 T 細胞，通過(guò)基因編輯技術(shù)，將T細胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對輸注CAR-T細胞的免疫排斥，也避免了異體T細胞對宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。通用型CAR-T相較于自體CAR-T，藥物價(jià)格低、質(zhì)量穩定、制備成功率高，因而可以實(shí)現標準化批量制備、及時(shí)供應、降低成本。
2、突破實(shí)體瘤療效不佳瓶頸
實(shí)體瘤CAR-T研究也是當下熱點(diǎn)。目前，有顯著(zhù)臨床效果的細胞免疫療法靶點(diǎn)較少，主要集中在CD19，BCMA等血液腫瘤靶點(diǎn)。GPC3,、Claudin18.2、NKG2D等在研實(shí)體瘤靶點(diǎn)臨床療效未達預期。將來(lái)幾年，CAR-T療法在如何克服實(shí)體瘤微環(huán)境和異質(zhì)性亦將取得突破進(jìn)展。
3、從單藥到聯(lián)合用藥
CAR-T聯(lián)合藥物治療增強療效和預后也是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展趨勢。比如說(shuō)，CAR-T與免疫檢查點(diǎn)蛋白（例如PD-1、PD-L1）、溶瘤病毒、BTK抑制劑等聯(lián)合使用，可改善CAR-T療效，提高安全性、提升生存期和生存質(zhì)量等。
此外，還有很多其他細胞治療產(chǎn)品出現，并非只是CAR-T，將來(lái)CAR-NK、Til、TCR-T、CAR-M等均有可能在不同適應癥發(fā)揮作用，百花齊放。
結語(yǔ)
CAR-T療法的出現，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能，為難以治愈的疾病或當前治療標準僅在不同程度上緩解癥狀的疾病提供了選擇。對于中國市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，細胞基因治療從技術(shù)創(chuàng )新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開(kāi)始，CAR-T技術(shù)的工藝開(kāi)發(fā)、法規政策、申報經(jīng)驗、高成本、商業(yè)化發(fā)展等難題都有待解決。
一個(gè)新興技術(shù)的發(fā)展也必然會(huì )面臨著(zhù)許多問(wèn)題，但是隨著(zhù)技術(shù)的更新迭代，細胞免疫療法在突破通用性問(wèn)題、解決安全性問(wèn)題、拓展適應癥之后，將會(huì )贏(yíng)得巨大的市場(chǎng)潛力，并且給患者帶來(lái)治愈的希望。
你對國內首 個(gè)即將上市的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液有什么想法呢？歡迎留言討論~
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：
王延賓，博士，北恒生物首席運營(yíng)官。北恒生物是一家領(lǐng) 先的細胞治療治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng )新型生物醫藥公司，由國內外頂尖學(xué)府的博士及商業(yè)經(jīng)驗豐富的運營(yíng)團隊聯(lián)合創(chuàng )立。北恒生物開(kāi)發(fā)的第五代“現貨”通用型CAR-T細胞治療產(chǎn)品，具有國際領(lǐng) 先的研發(fā)水平，有望從根本上解決當前CAR-T“成本高、時(shí)間久、生產(chǎn)難、個(gè)性化”的困境，真正實(shí)現免疫細胞治療的可及性。搭建生命與健康之橋，讓每一位患者得到治愈機會(huì )。
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