本周二（2月9日），美國食品和藥物管理局（FDA）ODAC專(zhuān)家咨詢(xún)小組以10票對0票的投票結果一致對默沙東I-O巨星Keytruda的加速批準表示反對，投票通過(guò)了“美國FDA應該推遲決定默沙東Keytruda（pembrolizumab）在三陰性乳腺癌（TNBC）適應癥中尋求擴大標簽的申請，直到該公司能夠提供更多三期臨床試驗KEYNOTE-522的數據”。
這標志著(zhù)這家制藥巨頭受到了罕見(jiàn)的冷落，而這一冷落早在周二的會(huì )議召開(kāi)之前就已經(jīng)明確發(fā)出了信號。實(shí)際上就在上周，美國FDA的工作人員就對KEYNOTE-522的研究結果進(jìn)行了否定性的評價(jià)，他們對此表示懷疑，并指出無(wú)論是研究的設計還是結果都不支持在高危早期TNBC患者的輔助治療中批準抗PD-1療法。所有10位小組成員都同意美國FDA的評估，即默克應該等待KEYNOTE-522的更明確的數據。
這項隨機試驗KEYNOTE-522比較了Keytruda與安慰劑在新輔助治療環(huán)境中聯(lián)合化療，以及在輔助治療環(huán)境中作為單一療法，在1174例高危早期TNBC患者中的療效。共同的主要終點(diǎn)是病理完全應答率（pCR）和無(wú)事件生存率（EFS），而總生存率（OS）被評估為主要的次要目標。2019年公布的KEYNOTE-522第一次中期分析數據顯示，與單純化療相比，Keytruda加入化療后實(shí)現pCR的TNBC患者數量顯著(zhù)增加，比率分別為64.8%和51.2%，治療差異為13.6%。
最近的中期分析數據顯示，Keytruda治療組和安慰劑組的pCR率分別為63%和55.5%，基于所有隨機患者的比率差異“僅為7.5%”。美國FDA專(zhuān)家認為，無(wú)論腫瘤PD-L1狀態(tài)如何，新輔助劑Keytruda的pCR僅顯示出“微小改善”，具有“值得懷疑的臨床意義”。此外，EFS終點(diǎn)未達到其預先規定的統計顯著(zhù)性閾值，且仍不成熟；OS終點(diǎn)無(wú)法正式測試，而且還不成熟。下一次中期分析數據預計將在2021年第三季度公布。
與此同時(shí)，美國FDA工作人員還指出，與安慰劑相比，接受Keytruda治療的患者出現免疫介導的不良事件（AEs）或輸液反應的人數更多。此外，接受默沙東藥物治療的患者中有4例死亡。評審人員認為，這可能是由于免疫介導所致的不良事件。”添加Keytruda與免疫介導的AEs增加導致的**增加有關(guān)，其中一些AEs可能是嚴重的、不可逆的，并且/或者需要對可能治愈的或者其他健康的患者進(jìn)行終生藥物治療。
2019年，美國FDA批準羅氏Tecentriq（atezolizumab,阿替利珠單抗）與化療聯(lián)合用于PD-L1陽(yáng)性、不可切除、局部晚期或轉移性TNBC的成人患者。Tecentriq在2020年第四季度的銷(xiāo)售額為7.23億瑞士法郎（8.01億美元），比前一年同期增長(cháng)了25%。默沙東緊追其后，2020年11月，Keytruda獲得了美國FDA對其首 個(gè)乳腺癌適應癥的批準，當時(shí)美國FDA批準將其與化療聯(lián)合使用，以治療局部復發(fā)、不可切除或轉移性TNBC的患者，這些患者的腫瘤表達PD-L1，其綜合陽(yáng)性分為10分或更高。默沙東目前正在尋求拓寬標簽，將治療高危、早期TNBC的患者包括在內，在新輔助治療中聯(lián)合化療，并作為單一藥物用于術(shù)后輔助治療。美國FDA已將該適應癥審批目標行動(dòng)日期定為3月29日。
默沙東指出，KEYNOTE-522研究達到了pCR的雙重主要臨床終點(diǎn)之一。該公司全球臨床開(kāi)發(fā)主管羅伊·貝恩斯（Roy Baynes）表示，“盡管公司對今天會(huì )議的結果感到失望，但我們相信Keytruda能夠幫助滿(mǎn)足這些患者尚未得到滿(mǎn)足的醫療需求。默沙東對迄今為止的KEYNOTE-522結果‘充滿(mǎn)信心’，包括pCR率以及‘令人鼓舞的’臨時(shí)EFS數據，并且將繼續與美國FDA合作審查我們的申請。”
其實(shí)在投票之前，領(lǐng)導咨詢(xún)小組的美國FDA腫瘤卓越中心主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）博士曾親自告誡過(guò)默沙東，因該公司基本上希望并猜測KEYNOTE-522研究在統計上會(huì )證明是積極的，所以把加速審批置于數據之前。評審人員說(shuō)，“美國FDA多次向默沙東表達了對KEYNOTE-522試驗設計和結果的擔憂(yōu)，并不鼓勵提交這一營(yíng)銷(xiāo)申請。”并且在2016年的一次會(huì )議上，該機構曾聲明，“提議的pCR率提高15%的目標可能不足以預測早期TNBC患者長(cháng)期預后的改善。”
就連專(zhuān)家組中的消費者權益倡導者也投了“不通過(guò)”票，決定等待更多試驗結果，因為他們注意到該治療方案對患者的**程度很高，但其益處尚不確定，對于患者合理希望達到的效果，他們仍然一無(wú)所知。
病人代表娜塔莉·波蒂斯（Natalie Portis）表示：“盡管美國FDA表示讓我們等待審批完成吧，但我有點(diǎn)困惑，為什么要這么匆忙。”一些專(zhuān)家組成員的觀(guān)點(diǎn)是，他們需要看到生存益處的“確鑿證據”，而不是默沙東提供的預測。
這次投票在許多方面都是一次了不起的會(huì )議。ODAC通常會(huì )對一種藥物進(jìn)行上下投票——通常會(huì )在藥品監管機構的熱切支持下大力支持開(kāi)綠燈——而不是要求一家制藥公司簡(jiǎn)單地等待更成熟的數據。這次投票也回避了一個(gè)問(wèn)題，即為什么默沙東會(huì )決定加速審批，盡管美國FDA明確指出他們在朝著(zhù)錯誤的方向前進(jìn)。
或許，默沙東已經(jīng)習慣了用他們的Keytruda/化療組合取勝，所以選擇快速推進(jìn)，期待著(zhù)以往經(jīng)驗幫他們沖過(guò)審批。相反，隨著(zhù)他們資深的首席問(wèn)題官（CSO）羅杰·帕爾穆特（Roger Perlmutter）的離開(kāi)，首席執行官（CEO）肯·弗雷澤（Ken Frazier）即將退休，此次加速審批失敗事件似乎標志著(zhù)一個(gè)令人不安的跡象，表明這家世界頂級藥品專(zhuān)營(yíng)公司也面臨困惑。
其實(shí)默沙東于2020年5月提交了這項申請，遠遠早于帕爾穆特博士最近退休。默沙東稱(chēng)：“我們之所以提交這項申請，是因為這一患者群體的大量需求沒(méi)有得到滿(mǎn)足，也是因為我們和該領(lǐng)域的其他專(zhuān)家堅信數據的力量。”
參考來(lái)源：
1.UPDATED: FDA panel admonishes Merck with a gentle — and rare — slapdown for rushing its pitch on an accelerated OK for adjuvant Keytruda in TNBC
2.Merck & Co. fails to secure FDA panel backing for adjuvant Keytruda in TNBC
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
