春節假期結束后的首 個(gè)工作日，CDE就發(fā)布了一則重磅消息：《生物類(lèi)似藥相似性評價(jià)和適應癥外推技術(shù)指導原則》正式公布，這意味著(zhù)國內生物類(lèi)似藥進(jìn)入帶量采購的步伐加快。

       數據顯示，我國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規模將于2030年達到589億元，個(gè)別單品將達百億。業(yè)內預測，未來(lái)三年內國內預計有30~50多款生物類(lèi)似藥會(huì )接連上市，競爭遠比PD-1激烈。阿達木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等重磅生物藥強敵環(huán)伺。

       生物類(lèi)似藥“一致性評價(jià)”來(lái)了

       進(jìn)入集采再獲提速

       2月18日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類(lèi)似藥相似性評價(jià)和適應癥外推技術(shù)指導原則》，該文件被業(yè)內人士稱(chēng)之為生物類(lèi)似藥版的“一致性評價(jià)”政策。

       指導文件指出，由于生物制品具有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴(lài)性強、生產(chǎn)工藝復雜等特點(diǎn)，因此為進(jìn)一步規范和指導生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)和評價(jià)，推動(dòng)生物醫藥行業(yè)健康發(fā)展，指導原則在《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》的基礎上，進(jìn)一步增補生物類(lèi)似藥相似性評價(jià)和適應癥外推的指導性建議，旨在為工業(yè)界、研發(fā)者及監管機構提供技術(shù)參考。

       值得關(guān)注的是，此次的指導文件同去年8月份的征求意見(jiàn)稿相比，對生物類(lèi)似藥的“相似性”進(jìn)行了具體定義——候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

       另外，對于業(yè)內普遍關(guān)注的適應癥外推，文件要求這應在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個(gè)適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過(guò)擬外推適應癥相關(guān)的研究數據和信息的科學(xué)論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應癥。適應癥外推不能直接獲得，需根據藥物作用機制特點(diǎn)、已研究適應癥與擬外推適應癥之間在發(fā)病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數據的充分性進(jìn)行個(gè)案化考慮。

       由于生物類(lèi)似藥自身的特殊性，此前業(yè)內分析人士就指出，不同于化藥可以進(jìn)行仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(jià)，生物類(lèi)似藥則需要開(kāi)展相似性評價(jià)。在進(jìn)行全國集采前，化藥仿制藥需要通過(guò)一致性評價(jià)。此次，國家醫保局正式出臺生物類(lèi)似藥的相似性評價(jià)和適應癥外推技術(shù)的指導原則，極大可能是為接下來(lái)生物類(lèi)似藥開(kāi)展帶量采購做準備。

       生物類(lèi)似藥開(kāi)展集采的時(shí)機成熟嗎？

       我國生物類(lèi)似藥研發(fā)起步較晚，2015年國內生物類(lèi)似藥法規逐漸明朗，單抗的研發(fā)從創(chuàng )新申報走向類(lèi)似藥申報，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始布局生物制品。生物藥及生物類(lèi)似藥市場(chǎng)潛在競爭激烈。

       目前全國藥品集采已經(jīng)進(jìn)行到了第四批，今后一年兩批也將成為常態(tài)。熟知集采規則者都已知曉，帶量采購對于新進(jìn)入者來(lái)說(shuō)，可以節省藥品營(yíng)銷(xiāo)和推廣成本，增加藥品銷(xiāo)量和收入，雖然毛利水平低，但是整體上可以提升企業(yè)的利潤。

       生物類(lèi)似藥被納入帶量采購，無(wú)疑也能利好新進(jìn)入者，未來(lái)還是少數玩家的市場(chǎng)。國內藥企有望通過(guò)進(jìn)口替代或滲透率提高市占率。不過(guò)，此前業(yè)內對于生物類(lèi)似藥開(kāi)展帶量采購也有不一樣的看法。

       太平洋證券在去年8月份報告指出，生物類(lèi)似藥壁壘遠高于化藥仿制藥，國產(chǎn)類(lèi)似藥的發(fā)展仍處于起步階段。對比化藥在原研專(zhuān)利到期之后僅需進(jìn)行BE的核心試驗，生物類(lèi)似藥不僅需要論證臨床和非臨床的各項體內體外數據的相似性，還需要進(jìn)行臨床有效性的對比，且適應癥的外推不排除需要額外開(kāi)展試驗的可能，其臨床開(kāi)發(fā)成本（包括開(kāi)設臨床成本以及購買(mǎi)原研藥物成本等）均遠高于化藥仿制藥等。

       盡管?chē)鴥壬镱?lèi)似藥開(kāi)發(fā)企業(yè)較多，熱門(mén)靶點(diǎn)呈現扎堆現象，但從全球來(lái)看，類(lèi)似藥與原研之間、類(lèi)似藥與類(lèi)似藥之間的替代仍未形成共識，且涉及到適應癥外推的核心問(wèn)題。太平洋證券認為，短期內針對生物類(lèi)似藥的集采仍有較大難度，在當下的競爭環(huán)境下決定銷(xiāo)售格局的因素將會(huì )是各企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力。

       不過(guò)，在今年2月第四批國采開(kāi)標后不久，國家醫保局副局長(cháng)陳金甫在國務(wù)院政策例行吹風(fēng)會(huì )上就對相關(guān)質(zhì)疑進(jìn)行了回應，“生物類(lèi)似藥跟化藥的仿制藥質(zhì)量評價(jià)方式上有差別，但是它有嚴格的質(zhì)量標準， 下一步納入集采是毫無(wú)疑義的。一些地方進(jìn)行了探索，并且中選產(chǎn)品質(zhì)量是完全可控的....”。

       另值得回顧的是，2020年10月9日，國家醫保局在答復第十三屆全國人大三次會(huì )議“關(guān)于加快銀屑病等疾病醫療保障水平的建議”時(shí)明確，正在研究生物制品集中采購相關(guān)政策，生物類(lèi)似藥并非集中帶量采購的禁區，將適時(shí)開(kāi)展集中帶量采購。

       農歷新年首 個(gè)工作日，生物類(lèi)似藥的相似性評價(jià)和適應癥外推技術(shù)的指導原則就正式面世，生物類(lèi)似藥納入集采恐怕只是時(shí)間問(wèn)題了。

       生物藥集采熱門(mén)品種預測——

       阿達木、利妥昔、曲妥珠...

       近些年國內企業(yè)對于生物類(lèi)似藥的研發(fā)熱度不減。相關(guān)數據統計，中國約有近300個(gè)生物類(lèi)似藥處于不同的研發(fā)階段，其中阿達木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、英夫利昔單抗等屬于熱門(mén)研發(fā)品種。

       阿達木單抗，包括原研產(chǎn)商艾伯維在內，目前國內獲批企業(yè)數量最多達到5家，分別有百奧泰、海正藥業(yè)、信達生物、復宏漢霖，另外君實(shí)生物和中國生物制藥的生物類(lèi)似藥也在審評審批中。

       在專(zhuān)利到期、生物類(lèi)似藥接連獲批上市下，2020年修美樂(lè )仍然穩居榜首，修美樂(lè )再度逼近200億美元，但是修美樂(lè )也有隱憂(yōu)，增速不容樂(lè )觀(guān)，僅為3.5%。Evaluate Pharma此前預測，到2026年修美樂(lè )的全球銷(xiāo)售額可能將下降到68.3億美元。增速較快的K藥也被傳出將在未來(lái)取代修美樂(lè )成為“藥王”。

       弗若斯特沙利文報告顯示，中國阿達木單抗生物類(lèi)似藥市場(chǎng)將在2023年增至47億元，2030年將達到115億元規模。隨著(zhù)越來(lái)越多的生物類(lèi)似藥上市，修美樂(lè )在國內的市場(chǎng)份額也將會(huì )被逐步擠壓，已進(jìn)入醫保目錄的阿達木單抗，若再被納入集采，后續價(jià)格將更親民。

       除了最會(huì )掙錢(qián)的修美樂(lè )，羅氏旗下超級重磅腫瘤學(xué)“三駕馬車(chē)”也一直備受關(guān)注。其三大王牌藥物Rituxan（美羅華，通用名：利妥昔單抗注射液）、Herceptin（赫賽汀，通用名：注射用曲妥珠單抗）和Avastin（安維汀，通用名：貝伐珠單抗注射液）同樣面臨著(zhù)專(zhuān)利到期、競品越來(lái)越多的局面。

       羅氏的這三款王牌藥中，利妥昔單抗、貝伐珠單抗在國內已形成了1+2的競爭格局，其中貝伐珠單抗里還有包括恒瑞醫藥在內的4家即將獲批上市，強敵環(huán)伺。另外，根據FDA生物類(lèi)似藥數據庫，截至2020年12月，FDA批準的近30個(gè)生物類(lèi)似藥中，已有10個(gè)針對羅氏三大王牌生物制劑。

       羅氏2020年財報顯示，三張王牌曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗2020年銷(xiāo)售額均萎縮至50億瑞士法郎以下，超預期下跌，同比分別-38%、-29%、-35%，2020年累計縮水66億瑞士法郎。

       近日，Evaluate Pharma對2021年熱銷(xiāo)藥物進(jìn)行了預測，羅氏的美羅華、安維汀紛紛跌出了前十，前十榜單由修美樂(lè )、可瑞達、瑞復美、艾樂(lè )妥、艾力雅、歐狄沃、喜達諾、必妥維、億柯、拜瑞妥占據。

       在生物類(lèi)似藥的猛烈沖擊下，羅氏昔日王牌藥也將難繼往日輝煌，隨著(zhù)生物類(lèi)似藥相似性評價(jià)的到來(lái)以及帶量采購的開(kāi)展，未來(lái)競爭環(huán)境將會(huì )更為激烈。

       無(wú)疑，生物制品集中采購相關(guān)政策的出臺以及規則會(huì )有自己的“玩法”，但帶量采購一旦開(kāi)啟，國內市場(chǎng)會(huì )面臨重新洗牌，生物制品整體產(chǎn)業(yè)結構有望得到優(yōu)化調整，一起拭目以待吧。