記者 |謝欣 原祎鳴

編輯 |謝欣

       農歷鼠年年末，國內兩家知名的防疫相關(guān)企業(yè)官宣了一條不大引人注意的新聞。

       國藥集團旗下中國生物上海捷諾生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：中生捷諾）與邁瑞醫療，宣布共同研發(fā)新冠**免疫效果中和抗體化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒，為**接種后的效果評價(jià)提供可靠的檢測手段。

       其中中生捷諾是國內第一家研發(fā)出新冠核酸檢測試劑的企業(yè)，邁瑞醫療則是國內醫療器械龍頭上市公司。

       但這條不大不小的消息卻在業(yè)內引發(fā)了不小反響。

       一方面隨著(zhù)國內外新冠**接種人群逐步擴大，從技術(shù)角度上需要新的針對接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體的檢測手段。這將給全球的重啟以及后續防疫政策的制定提供更多參考意見(jiàn)；但另一方面，中和抗體水平與**保護效力直接的關(guān)聯(lián)度尚不構成直接關(guān)聯(lián)，并且還有專(zhuān)家指出，這可能會(huì )在倫理層面造成潛在風(fēng)險。

       什么是中和抗體檢測試劑？到底應當怎樣認識它的作用？

       新冠中和抗體≠新冠抗體

       用來(lái)評價(jià)新冠**免疫效果的中和抗體檢測試劑盒（無(wú)論是化學(xué)發(fā)光或是其他技術(shù)路線(xiàn)），并非目前已被大眾熟知的新冠抗體檢測中用到的試劑盒——前者用于檢測接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體，后者則用于檢測正常感染新冠后人體自發(fā)產(chǎn)生的IgM、IgG抗體。

       正常新冠感染者的IgG、IgM抗體是指保護性抗體中的兩個(gè)類(lèi)別，中和抗體是由病毒最外層的包膜或衣殼抗原刺激機體產(chǎn)生的一類(lèi)能與病毒結合并使之喪失感染力的保護性抗體，二者是兩種不同層面的抗體分類(lèi)。

       新冠病毒侵入人體后，體內漿細胞會(huì )產(chǎn)生病毒特異性抗體，其中只有一部分是中和抗體。簡(jiǎn)而言之，中和抗體可能是IgG、IgM、IgA等，但不是所有的IgG、IgM都是中和抗體。

       因此，用于檢測這兩類(lèi)抗體的試劑也是完全不同的，**專(zhuān)家楊軍告訴界面新聞?dòng)浾?，新?*免疫效果中和抗體檢測不同于目前的常規的新冠抗體檢測。

       “二者從設備、流程到方法都完全不同。新冠**免疫效果中和抗體檢測所針對的檢測對象只有中和抗體，常規的新冠抗體檢測同時(shí)檢測中和抗體和非中和抗體。就類(lèi)似磁鐵，中和抗體和非中和抗體分別是鐵釘和鐵砂，用后者的檢測方法檢測不出來(lái)前者，只能一股腦的全吸進(jìn)去。”

       因此采用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑并不能準確檢測中和抗體水平。但隨著(zhù)國內外**接種人群的逐步擴大，現實(shí)操作中卻出現了使用新冠IgG、IgM抗體檢測試劑來(lái)檢測接種**后的中和抗體水平的情況，有**行業(yè)人士此前透露，這種做法已經(jīng)出現了致使檢測結果不準的情形發(fā)生，而國內某知名檢測試劑研發(fā)企業(yè)高管陳冬更是直言這是“完全外行的做法”。

       由于中和抗體是接種新冠**后所人體產(chǎn)生的最直接的保護工具，在此前的多個(gè)新冠**三期臨床試驗中也將抗體滴度水平納入檢測，因此單從理論層面上看，全球人群在接種新冠**后能產(chǎn)生多少的中和抗體水平，將會(huì )是影響全球的“重啟”進(jìn)度的一個(gè)重要因素。

       實(shí)際上，在**接種后進(jìn)行中和抗體檢測也并非新冠病毒所特有，國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心曾在今年2月18日發(fā)布《當前關(guān)于新型冠狀病毒中和抗體檢測試劑的幾點(diǎn)考慮》一文，文中提及：

目前例如已經(jīng)較為成熟的流感**、EV71**、狂犬病**、脊髓灰質(zhì)炎**等，均已建立了世衛組織認可的標準化的中和抗體試驗，有相應的世衛組織標準品和推薦使用的標準毒株，并設定了明確的判斷界值（Cut-off值）。其他**，即使尚沒(méi)有國際公認的參考方法，各**廠(chǎng)商也需要建立相對標準化的中和抗體試驗方法。

       研發(fā)難度遠超普通抗體檢測試劑

       然而，想要研發(fā)專(zhuān)門(mén)的新冠中和抗體檢測試劑并非易事。

       前文中已經(jīng)提到，雖然只是多了“中和”二字，但接種新冠**后的中和抗體檢測試劑與新冠IgG、IgM抗體檢測試劑是兩種產(chǎn)品，研發(fā)難度截然不同。

       陳冬介紹，目前全球已有的60多種**中，也只有針對乙肝**成功研制出了中和抗體檢測試劑。

       從研發(fā)路徑上看，首先要求從接種**產(chǎn)生的多種抗體中確定何種抗體是中和抗體，然后進(jìn)一步回答多少水平的中和抗體滴度可以達到一定水平的保護效力。簡(jiǎn)而言之便是，先弄清楚“什么抗體是中和抗體”，再弄清楚“多少量的中和抗體可以起到保護效果”。

       陳冬介紹，中和抗體檢測的實(shí)驗室金標準是感染抑制試驗，即野病毒中和試驗。采用體外培養的活病毒，人體血液樣本中的抗體進(jìn)行對比中和，才能成功定位出中和抗體。

       這同時(shí)要求中和抗體試劑的開(kāi)發(fā)要與**行業(yè)高度結合，陳冬介紹，一是需要大量試驗與對**接種后的長(cháng)期隨訪(fǎng)來(lái)證明到底何種抗體具有保護力；其次不同的**產(chǎn)生的抗體不同、不同的接種程序下不同的接種時(shí)間點(diǎn)也有差異；再者研究樣本主要是到新冠**接種者的血液樣本，不僅需要同時(shí)符合**與血液制品兩個(gè)行業(yè)的行業(yè)規范，同時(shí)血液樣本也會(huì )存在一定敏感性；另外，與外界認知可能不同的是，研發(fā)新冠中和抗體檢測試劑可能并不具有太大的商業(yè)價(jià)值，更多是需要從防疫與科研的角度來(lái)考慮。

       如中生捷諾與邁瑞醫療的合作中，中生捷諾屬于國藥中生下屬企業(yè)，而國藥中生目前已有兩款新冠滅活**在國內獲批上市。

       但目前，由于新冠**研發(fā)的周期還較短，相關(guān)基礎研究不夠，并且不斷有新冠變異毒株出現，這些都加大了試劑的開(kāi)發(fā)難度。國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心文章中指出，目前研究的試劑盒產(chǎn)品均不能確保覆蓋所有中和抗體。

       也有國內體外診斷試劑頭部上市公司對界面新聞?dòng)浾咄嘎?，由于新冠病毒中和抗體基礎研究尚未完全明晰等因素，體外檢測中和抗體的濃度值與**保護效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據，無(wú)法建立可靠的判斷界值（Cut-off值）。這需要試劑廠(chǎng)商、**廠(chǎng)商、醫學(xué)機構等多方合作共同完善。

       也就是說(shuō)，即使弄清楚了“什么抗體是中和抗體”，但目前依然無(wú)法解決“多少量的中和抗體可以起到保護效果”這一難題。

       與此同時(shí)，由于人種差異等因素，如想證實(shí)國外人群中和抗體檢測試劑性能，需要在國外對于國外**接種人群進(jìn)行相關(guān)評估研究，但由于境外血液樣本的獲取問(wèn)題，想要針對境外**與接種人群開(kāi)發(fā)中和抗體檢測試劑具有更大難度，這也會(huì )給未來(lái)全球重新開(kāi)放后的國際防疫工作帶來(lái)挑戰。

       陳冬表示，如是mRNA或者DNA**，由于所選取的DNA片段信息是公開(kāi)的，因此相關(guān)的中和抗體檢測試劑可以不受血液樣本因素的制約，但如果是腺病毒**等其他技術(shù)路線(xiàn)的**，血液樣本問(wèn)題必然會(huì )加大開(kāi)發(fā)難度。

       到底有用嗎？

       但在業(yè)內，也并非一致聲音認為應當開(kāi)發(fā)新冠中和抗體檢測試劑。對于其開(kāi)發(fā)的必要性也同樣有著(zhù)相當的質(zhì)疑聲音存在，核心爭論則聚焦在中和抗體的檢測與**保護效力之間尚沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)依據，同時(shí)還可能造成新的倫理風(fēng)險。

       清華大學(xué)藥學(xué)院院長(cháng)、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝就對界面新聞?dòng)浾弑硎?，新?*在問(wèn)世前已經(jīng)有了嚴謹的臨床試驗數據可以說(shuō)明其有效性，并且在大規模接種后各個(gè)國家也都有專(zhuān)門(mén)的機構進(jìn)行真實(shí)世界的跟蹤研究。與此同時(shí)，各個(gè)國家的監管部門(mén)和**研發(fā)廠(chǎng)家也在做相關(guān)的研究。因此在這個(gè)共識范圍以外提出新的檢測依據是否合理，值得進(jìn)一步探討。

       丁勝認為，**的“有效性”沒(méi)有一個(gè) 絕 對的標準, 在不同的場(chǎng)景下有所差異。因此現階段還沒(méi)有足夠的信息能夠論證這種新型檢測試劑可以證明新冠**是否有效。楊軍也認為，現有的研究結論顯示，體內中和抗體的高低與**是否有效并不完全掛鉤。換言之，對中和抗體的檢測并不能證明新冠**的效果是“好”還是“非常好”。

       也就是說(shuō)，由于體外檢測中和抗體的濃度值與**保護效力的相關(guān)性尚缺乏充分的臨床證據，在此情形下試劑檢測結果很難用于描述**的保護力，不能給臨床提供有明確價(jià)值的判斷和結果提示，即中和抗體陽(yáng)性不代表一定有保護力，而中和抗體陰性或弱陽(yáng)性也不能說(shuō)明一定沒(méi)有保護力。

       這也源于人體免疫機制的復雜性，人體接種新冠**后產(chǎn)生的中和抗體屬于B細胞免疫應答產(chǎn)生的體液免疫，但B細胞同時(shí)還具有二次免疫記憶功能，即在抗體消失情況下再次遇到抗原后依舊會(huì )產(chǎn)生抗體；此外還存在T細胞的細胞免疫等其他免疫機制。

       國內一位傳染病體外診斷試劑領(lǐng)域專(zhuān)家袁良認為，接種新冠**后體內會(huì )產(chǎn)生強弱不等的細胞免疫，保護作用是這些因素的綜合效應還是單純的中和抗體作用效應尚不確定。“并且除了中和抗體外，還有許多雖然沒(méi)有中和活性但也可以幫助醫生判斷機體是否感染過(guò)病毒以及機體所處的感染階段的非中和抗體。”袁良告訴界面新聞?dòng)浾摺?/p>

       因此多位專(zhuān)家共同表示，目前的科學(xué)證據尚不足以確認中和抗體水平高的人的機體一定具有抵抗力（新冠**有效）。“‘高水平中和抗體’是一個(gè)寬泛的概念，到底多少水平算是高的？與抵抗力相關(guān)的最低中和抗體水平是多少？這些都還沒(méi)有答案。”袁良說(shuō)到。

       陳冬也表示贊同人體免疫系統存在復雜性，且尚無(wú)法構建中和抗體水平與**保護效力關(guān)聯(lián)這一觀(guān)點(diǎn)，他認為這意味著(zhù)在相關(guān)試劑開(kāi)發(fā)中需要一個(gè)復雜的評價(jià)體系。對于**保護效力的評估主要還是要依靠大的**三期臨床試驗來(lái)支撐，無(wú)論是中和抗體檢測只是輔助性的。

       但他同時(shí)也表示，檢測**接種后的中和抗體水平的必要性主要是應用于了解群體性免疫水平，可以評估大規模人群的免疫屏障建立情況，在這一點(diǎn)上中和抗體水平是由其科學(xué)依據的，但對于個(gè)體而言確實(shí)不能單以中和抗體水平來(lái)論之，“是人群概念而不是個(gè)體觀(guān)念”。

       陳冬還認為，這項檢測對個(gè)體而言也并非毫無(wú)意義，可以用于評估**接種反應和監測抗體水平隨著(zhù)時(shí)間推移的變化，從而評估接種者免疫狀態(tài)及提示是否需要增強免疫。“例如一個(gè)人一年前的新冠中和抗體水平很高，但是一年后水平很低，如果他現在要去疫區，便可以考慮再接種一針新冠**來(lái)加強保護?；蛘呤且恍┯凶陨砻庖咝约膊〉娜?，可能常規的接種手段無(wú)法實(shí)現高水平的中和抗體滴度，這時(shí)也可以考慮打一針加強針，或是在接種時(shí)加大劑量。”陳冬表示。

       據陳冬介紹，此前也有接種新冠**人員，再出境返回后，檢測出中和抗體水平激增，這也提示其在境外疫情地區實(shí)際上曾被新冠病毒感染。

       不同**所用的技術(shù)不同也會(huì )影響抗體水平的評估，丁勝與袁良都提出，不同原理的**接種后產(chǎn)生的抗體譜（不同類(lèi)型抗體的組成方式）也并不完全相同，因此不同**的“保護性抗體水平”很可能并不完全一樣，這點(diǎn)也會(huì )影響中和抗體檢測試劑做出準確判斷。

       此外，袁良還認為，當前對新冠中和抗體檢測試劑盒能否用于指導醫學(xué)實(shí)踐尚存很大爭議。根據用途不同，檢測試劑可以分為醫療用途和科研用途兩大類(lèi)。用于醫學(xué)用途的檢測試劑需要接受藥監部門(mén)的監管，取得相應的注冊和生產(chǎn)文號后方能銷(xiāo)售和使用。而科研用途的檢測試劑基本不在藥證監管范圍之內，只要符合倫理原則和生物安全規定即可自由生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用。

       而他認為，就新冠中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)原因來(lái)看，其應該屬于醫療用途的檢測試劑。在這樣的前提下，其研發(fā)離不開(kāi)必要的、高于市場(chǎng)需求的醫學(xué)前提。這就意味著(zhù)其檢測結果需要具有明確的、被醫學(xué)界所接受的、對具體醫學(xué)實(shí)踐的指導價(jià)值，也就是說(shuō)，根據不同的檢測結果，醫生可能選擇不同的醫學(xué)處置方案，而且這一選擇總體上要利大于弊。

       因此，“中和抗體水平是否能直接與新冠**有效性?huà)煦^”和“細胞免疫、非中和抗體是否也起到了保護作用”是當前是否應該批準使用醫學(xué)用途的專(zhuān)門(mén)的中和抗體檢測試劑所必須面對的問(wèn)題。

       此外，多位專(zhuān)家還表示出對新冠病毒中和抗體檢測試劑盒的研發(fā)可能會(huì )產(chǎn)生的社會(huì )倫理問(wèn)題的擔憂(yōu)。袁良認為，在中和抗體檢測面臨的難題尚未得到很好的解決時(shí)，一旦批準其被用于醫學(xué)用途，很可能導致抗體檢測結果的濫用和過(guò)度解讀。

              “抗體陽(yáng)性的人很可能過(guò)度樂(lè )觀(guān)而放松了對疫情防控措施的執行力度，從而提高了自身感染的風(fēng)險以及因此而造成的社區傳播的風(fēng)險，因此無(wú)論是從個(gè)體角度還是公眾健康角度來(lái)看都是弊大于利的。”袁良表示。

       界面新聞同時(shí)了解到，關(guān)于新冠中和抗體檢測試劑的開(kāi)發(fā)，近期短時(shí)間內還將有行業(yè)性的舉措開(kāi)展。而未來(lái)全球的重新開(kāi)放之路，仍將是困難重重。