正在備孕或者處于孕期的準媽媽一定都非常熟悉“葉酸”。葉酸作為一種水溶性維生素，是人體細胞生長(cháng)和繁殖必不可少的維生素之一。孕期女性缺乏葉酸不僅會(huì )導致習慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至會(huì )導致新生兒畸形。但關(guān)于備孕男性缺乏葉酸如何影響新生兒的健康，這其中潛在的分子機制目前還不清楚。
近日，由加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員發(fā)表在《Developmental Cell》期刊上，題為“Histone H3 lysine 4 trimethylation in sperm is transmitted to the embryo and associated with diet-induced phenotypes in the offspring”的文章證明了缺乏葉酸會(huì )影響精子中組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸上的三甲基化（H3K4me3），而且這種變化可以疊加并被傳遞至胚胎，導致子代發(fā)育缺陷。
研究選擇野生型（WT）和KDM1A過(guò)度表達轉基因（TG）雄性小鼠，進(jìn)行缺乏葉酸（FD）和富含葉酸（FS）的飲食喂養，KDM1A是在精子形成過(guò)程中調控H3K4me2/3水平升高的基因。在經(jīng)過(guò)兩個(gè)生精周期（9-11周）后，FD WT和FD TG雄性小鼠新生兒后代發(fā)生出生缺陷，畸形包括彎曲的胸骨和未融合的胸骨軟骨，不對稱(chēng)的骨頭和彎曲的肋骨。對比發(fā)現，FD TG雄性的后代出生缺陷程度最高，這些嚴重異常從顱面缺損到脊椎缺損。這說(shuō)明父親葉酸缺乏與后代的出生缺陷相關(guān)，且過(guò)表達KDM1A與表型嚴重性增加有關(guān)。
為了確定精子染色質(zhì)對于低葉酸飲食的敏感度，研究人員對每個(gè)實(shí)驗組建立了ChIP-seq精子文庫。對比分析發(fā)現，精子中的染色質(zhì)對葉酸的缺乏很敏感，而且FD WT雄性小鼠精子中H3K4me3升高或降低的區域出現在不同的基因位點(diǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現，對低葉酸飲食敏感的精子表觀(guān)基因組區域包括對發(fā)育功能有影響的啟動(dòng)子和增強子，H3K4me3增加的啟動(dòng)子富含早期胚胎發(fā)生，骨骼重塑和心臟發(fā)育有關(guān)的基因，H3K4me3減少的啟動(dòng)子富含破骨細胞增殖，腎 臟和耳朵發(fā)育以及染色質(zhì)重塑的基因。
有趣的是，對比WT和TG雄性小鼠發(fā)現，當精子中H3K4me3已經(jīng)發(fā)生變化時(shí)（TG雄性小鼠），較低的葉酸飲食環(huán)境，會(huì )疊加甲基化程度。
接下來(lái)，研究人員探究了父親缺乏葉酸和KDM1A過(guò)表達如何影響胚胎中的基因表達。結果發(fā)現，到胚胎發(fā)育的8細胞時(shí)期，表達異常的基因有25%與精子中H3K4me3改變的啟動(dòng)子重疊，這說(shuō)明，父親H3K4me3可能部分地指導胚胎中的基因表達。
這項研究的創(chuàng )新之處在于證明了在組蛋白甲基化水平上的表觀(guān)基因組不僅限于子宮內胚胎發(fā)育的時(shí)期，也會(huì )發(fā)生在精子中，而且這種表觀(guān)遺傳變化可以在精子中積累，傳遞到下一代。
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