伊布替尼作為首 個(gè)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，于2013年在美國上市后，一年內便成為銷(xiāo)售額增長(cháng)最快的抗腫瘤藥物之一。該藥也是一種不可逆抑制劑，以共價(jià)鍵的形式結合BTK，這種罕見(jiàn)的結合方式，也成為藥物設計的典范。上周我們梳理了該藥物的基本情況，今天我們就其上市波折一探究竟。

       為什么是BTK？

       BTK是以一位美國醫生 Ogden Bruton (1914-2003 年) 的名字命名的，因為他在 1952 年最早發(fā)現布魯綜合癥，即性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥。此病是一種性連鎖遺傳， 其不正?；?BTK位于 Xq22 染色體上，且BTK基因在1993年被發(fā)現。而B(niǎo)TK則作為是調節信號轉導的重要因子，是B細胞受體（B cell receptor，BCR）信號通路的關(guān)鍵一環(huán)，在B細胞的生長(cháng)和分化中起重要作用。BTK主要在B細胞和髓細胞中表達，分布在淋巴系統、造血及血液系統，但在T細胞和漿細胞中也發(fā)現了較低水平的BTK表達。體外與臨床實(shí)驗均表明，BTK參與B細胞惡性腫瘤（如彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等）與自身免疫?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎與紅斑狼瘡）。伊布替尼可以與BTK特異性結合，中斷B細胞信號通路，阻礙B細胞的黏著(zhù)遷移，最終造成B細胞的死亡。

       伊布替尼的發(fā)現

       BTK的酪氨酸殘基與ATP結合之后，才能實(shí)現磷酸化，BTK抑制劑競爭性地與ATP 活性位點(diǎn)結合，達到阻斷B細胞信號通路的作用。但大部分BTK抑制劑不具有選擇性，安全性不佳。如何尋找高效安全的BTK抑制劑成為研究的熱點(diǎn)。

       在本世紀初，一個(gè)基因測序公司Celera創(chuàng )造性地提出了共價(jià)不可逆的 BTK 抑制劑的思路，并成功合成多種活性化合物，其中就包括PCI-32765（也就是后來(lái)的ibrutinib）。并于2006將成果發(fā)表在ChemMedChem期刊上。

       ATP的活性位點(diǎn)是高度保守的，這也是BTK抑制劑活性較差的原因之一。經(jīng)過(guò)多次嘗試，研究人員發(fā)現親電抑制劑的活性比較好。首先，科學(xué)家合成了化合物1，對BTK顯示出中等活性，對BTK與LCK有較高選擇性。

       研究人員繼續合成1的類(lèi)似物，將R基團的五元環(huán)換成六元環(huán)，產(chǎn)物活性明顯增加。經(jīng)過(guò)測試，化合物4，也就是ibrutinib（圖3）的各項指標均是最 優(yōu)的，該化合物以共價(jià)鍵的形式結合到BTK上，化合物4的結構中含有特殊的 Michael 受體，可與 BTK 的 ATP催化中心附近的半磺胺酸-481（Cys481）通過(guò)共 價(jià)鍵結合，從而不可逆地抑制 BTK 的活性。該化合物的活性在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎動(dòng)物模型上得到很好的驗證。

       伊布替尼的艱難上市之路

       Celera是一家基因測序公司，由于資金與公司戰略問(wèn)題，Celera轉型做診斷試劑，而將新藥研發(fā)項目對外出售，接手的正是改變伊布替尼命運的Pharmacyclics。Pharmacyclics是一家新藥創(chuàng )新公司，但卻苦于沒(méi)有出色的藥物管線(xiàn)而在生死線(xiàn)上掙扎。當時(shí)公司的CEO Richard Miller博士發(fā)現了Celera的新藥項目，眼前一亮，將該項目下的化合物悉數買(mǎi)下。雖然Celera公司的科學(xué)家證實(shí)PCI-32765（伊布替尼）對自身免疫病有極好的效果，但Miller作為企業(yè)家與腫瘤學(xué)家，對抗腫瘤新藥研發(fā)有著(zhù)獨特的眼光，他深信伊布替尼在血液病和淋巴瘤治療領(lǐng)域有潛在價(jià)值，堅持對該藥進(jìn)行深入研究。

       然而，合適的動(dòng)物模型并不容易獲得，最終，科學(xué)家在患有淋巴癌的狗身上進(jìn)行藥物測試，得到理想的實(shí)驗結果，但結果并非讓人眼前一亮。這時(shí)科學(xué)家就有些糾結，對于藥物創(chuàng )新公司來(lái)說(shuō)，繼續下去要冒極大地風(fēng)險，如果項目失敗，等待他們的將是萬(wàn)丈懸崖，公司也可能就此破產(chǎn)。而Miller堅信只有經(jīng)過(guò)臨床試驗才能知道藥物的效果，力排眾議，開(kāi)啟臨床試驗。

       然而臨床試驗進(jìn)展緩慢，而藥物研發(fā)需要持續燒錢(qián)，公司賬上可用余額已經(jīng)不多，公司處于破產(chǎn)邊緣。此時(shí)董事會(huì )主席Robert Duggan對Miller日益不滿(mǎn)，他聯(lián)合其他投資者擠走M(jìn)iller，成為公司新任CEO。Miller走后，在2009年4月，公司在美國腫瘤研究協(xié)會(huì )（AACR）公布了伊布替尼臨床I期試驗數據后，投資人開(kāi)始對公司重新恢復信心。

       2009 年8月，Pharmacyclics 與美國國立衛生研究院（NIH）簽約開(kāi)展合作項目，其他投資者也不斷對公司繼續投資，Pharmacyclics有了充足的資金，繼續推進(jìn)臨床試驗進(jìn)程。在復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤（MCL）患者的Ⅱ期臨床試驗中，患者總緩解率（ORR） 為 68%（完全緩解21%， 部分緩解47%），平均無(wú)進(jìn)展生存期為 13.9 個(gè)月， 18個(gè)月的生存率為 58%，伊布替尼的出現被認為是迄今為止治療 MCL 最重要的突破。在III期臨床中，選擇慢性淋巴細胞性白血病和小淋巴細胞淋巴瘤患者比較了伊布替尼和奧法木單抗（Ofatumumab）療效的差距。伊布替尼組 OS（總生存率）和 ORR 均明顯高于奧法木單抗組，伊布替尼組 OS 達到 90%( 奧法木單抗組為 81%)，伊布替尼組的 ORR 為 43%（奧法木單抗組為 4%）。目前，伊布替尼已被美國 NCCN納入 CLL 治療指南。

       經(jīng)過(guò)III期臨床試驗，2013年，伊布替尼獲美國FDA批準上市，成為唯一一個(gè)獲得FDA三項突破性治療指定的藥品，用于治療套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥和染色體17p缺失的慢性淋巴細胞白血病。

       最后贏(yíng)家

       伊布替尼由Celera公司的華人科學(xué)家合成，創(chuàng )造性地提出不可逆抑制劑的治療策略，但由于戰略目標改變而轉讓給Pharmacyclics，Miller以其獨到的眼光選擇伊布替尼用于CLL的治療，但可惜的是他卻未能帶領(lǐng)Pharmacyclics走出困境，也未能感受到最終成功的喜悅。作為Miller的繼任者，Duggan是一位優(yōu)秀的投資者，具有堅定的信念與沉著(zhù)的作風(fēng)，不斷吸納股份，累計投資了 4300 多萬(wàn)美元，他成了控有 20%股份的最大股東。2011年，強生（Johnson & Johnson）公司與Pharmacyclics達成協(xié)議，強生公司支持Pharmacyclics新藥伊布替尼的研發(fā)工作，并付出 1.5 億美元的首付款，此外，仍有 60%的研發(fā)費用和近 10 億美元的里程碑轉讓金和超過(guò) 10%的銷(xiāo)售提成。作為回報，強生擁有伊布替尼在全球血液病市場(chǎng)的獨家經(jīng)銷(xiāo)權，成為最大贏(yíng)家。2015年，艾伯維（AbbVie）以210億美元收購Pharmacyclics，與強生公司一道，繼續伊布替尼的研究工作。

       伊布替尼的研發(fā)與上市歷經(jīng)轉讓、資金短缺、中途換帥等多種曲折事件，但它又是幸運的，Miller慧眼識珠，先是買(mǎi)斷伊布替尼的專(zhuān)利權，將它用于CLL的治療，又力排眾議，艱難開(kāi)啟臨床試驗；Duggan是伊布替尼的續命者，是他帶領(lǐng)團隊完成臨床試驗，使人們看到伊布替尼優(yōu)良的藥效；而大制藥公司強生，買(mǎi)斷伊布替尼的銷(xiāo)售權，使更多的人用上創(chuàng )新藥物。

       參考資料：

       1. Emerging drug profiles: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib(PCI-32765).

       2. Ibrutinib inhibition of Brutonprotein-tyrosine kinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasms.

       3. The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor acalabrutinib demonstratespotent on-target effects and efficacy in two mouse models of chroniclymphocytic leukemia.

       4. https://www.forbes.com

       5. https://clinicaltrials.gov