近期，恒瑞醫藥官方發(fā)布消息，氟唑帕利膠囊獲得美國FDA國際多中心臨床試驗資格，批準開(kāi)展《氟唑帕利膠囊聯(lián)合醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線(xiàn)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究》。目前，該臨床試驗已在中國、美國獲批開(kāi)展，后續計劃在澳洲、歐洲、韓國、中國臺灣等國家及地區申請開(kāi)展國際多中心臨床試驗。

       根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）近期發(fā)布的《2020全球癌癥報告》數據顯示，2020年全球前列腺癌新發(fā)病例數141萬(wàn)，成為全球第四大癌癥；新增死亡病例數37萬(wàn)，位居全球惡性腫瘤死亡數第八位。根據國家癌癥中心《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，男性前列腺癌近年來(lái)的上升趨勢明顯，已位居男性發(fā)病第六位（全國發(fā)病人數達7.2萬(wàn)人），新增死亡病例數位居男性死亡第十位；分析還特別指出在未來(lái)的腫瘤防控中應當重點(diǎn)關(guān)注前列腺癌。

       我國大多數前列腺癌患者在初診時(shí)就已經(jīng)出現轉移，據不完全統計國內新診斷的前列腺癌患者中，54％的患者在診斷時(shí)已發(fā)生遠處轉移(包括骨和腹部器官轉移)。發(fā)生遠處轉移的患者，5年相對生存率從未轉移患者的80％降至30％，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是未轉移患者的一半。前列腺癌細胞的生長(cháng)具有雄激素依賴(lài)性，因此雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的基礎治療手段。轉移性激素敏感性前列腺癌（指對ADT有療效應答的轉移性前列腺癌）經(jīng)過(guò)持續的ADT后依然會(huì )進(jìn)展，最終轉變?yōu)檗D移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)?；颊咭坏┻M(jìn)入mCRPC階段，預后一般較差。

       mCRPC系統治療-NCCN指南

       mCRPC的標準一線(xiàn)治療方案包括醋酸阿比特龍片和潑尼松片(AA-P)、多西他賽以及二代新型抗雄藥物恩扎盧胺。多西他賽是治療前列腺癌的重要化療藥物，但由于前列腺癌患者多為老年患者，身體狀態(tài)差以致難以承受多西他賽較大的化療**，故臨床上多做二線(xiàn)或三線(xiàn)使用。阿比特龍通過(guò)抑制17-α雄羥化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）從而全面阻斷睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織的睪酮合成，具有顯著(zhù)的抗CRPC療效；2015年自強生原研阿比特龍Zytiga獲中國國家藥監局（NMPA）批準上市進(jìn)入中國市場(chǎng)，后續恒瑞醫藥、正大天晴、江西青峰及齊魯制藥的阿比特龍仿制藥也相繼獲批上市，在醫保談判、國家集采的影響下，阿比特龍價(jià)格呈瀑布式下降，同時(shí)也迎來(lái)了市場(chǎng)大爆發(fā)，銷(xiāo)量沖擊8億，占據前列腺癌的主要市場(chǎng)。二代新型抗雄藥物恩扎盧胺于2019年11月獲得NMPA批準，用于A(yíng)DT失敗后無(wú)癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者的治療，由于上市時(shí)間短，在臨床尚未被廣泛使用。

       多聚ADP-核糖聚合酶（PARP），最主要的功能是參與DNA單鏈斷裂損傷修復過(guò)程。當DNA發(fā)生單鏈斷裂損傷時(shí)，PARP及時(shí)感應到DNA斷裂，自動(dòng)識別并結合到斷裂部位，同時(shí)催化NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）形成PARP-聚ADP核糖支鏈；隨后吸引DNA修復蛋白結合到損傷部位進(jìn)行DNA修復。PARP抑制劑可以競爭性結合到PARP酶上，直接抑制PARP酶參與的DNA單鏈損傷修復過(guò)程；同時(shí)當PARP抑制劑結合到PARP酶上之后，會(huì )導致與受損DNA結合的PARP-1和PARP-2被困在DNA鏈上（PARP抑制劑的"捕獲"效應），直接造成其他的DNA修復蛋白也無(wú)法結合，從而DNA斷裂不僅不能被修復，而且還從單鏈斷裂變成雙鏈斷裂，雙鏈斷裂最終會(huì )導致細胞死亡。DNA雙鏈斷裂修復方式主要為同源重組修復（HRR），該修復方式具有高保真特性，參與蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等。如果腫瘤細胞本身存在DNA修復基因缺陷，尤其是同源重組修復相關(guān)基因缺陷，會(huì )使腫瘤細胞DNA損傷修復功能受到限制而無(wú)法修復因PARP抑制劑競爭性結合PARP酶而造成的DNA損傷，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用，也被稱(chēng)為是PARP抑制劑的合成致死作用機制。

       PAPR抑制劑合成致死作用機制

       基于合成致死作用機制的顯著(zhù)療效，PARP抑制劑已在多個(gè)癌種獲批適應癥。目前FDA已批準4款PARP抑制劑，包括奧拉帕利（Olaparib，阿斯利康，2014 FDA獲批，2018國內獲批），尼拉帕利（Niraparib，GSK，2017 FDA獲批，2019國內獲批），盧卡帕利（Rucaparib，ClovisOncology，2016 FDA獲批），他拉唑帕利（Talazoparib，輝瑞，2018 FDA獲批），主要適應癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌，目前針對腎細胞癌、胃癌、肺癌等多個(gè)癌種的臨床研究也在進(jìn)行中。2020年12月，國產(chǎn)首 個(gè)PARP抑制劑恒瑞醫藥的氟唑帕利膠囊（商品名：艾瑞頤）獲批上市，用于既往經(jīng)過(guò)二線(xiàn)及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療。該適應癥的獲批是基于一項由中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院吳令英教授擔任主要研究者，全國26家研究機構共同參與的氟唑帕利治療BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌的單臂、多中心Ⅰb期臨床研究，研究結果近期已于國際著(zhù)名醫學(xué)期刊《臨床癌癥研究》（Clin Cancer Res）上在線(xiàn)全文發(fā)表。該研究評估了氟唑帕利單藥在BRCA1/2突變的復發(fā)性卵巢癌中的療效和安全性，在113例療效可評估的患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）高達69.9%，中位緩解時(shí)間（mDoR）長(cháng)達10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）長(cháng)達12.0個(gè)月，療效顯著(zhù)。同時(shí)，氟唑帕利也顯示出良好的安全性，血液學(xué)**與同類(lèi)產(chǎn)品相當，3級胃腸道反應較同類(lèi)藥發(fā)生率更低。

       PARP抑制劑前列腺癌獲批情況

       mCRPC患者中約20%~30%的患者發(fā)生同源重組修復（HRR）基因突變，最常見(jiàn)的突變基因為BRCA1/BRCA2和ATM，因此各藥企也均在前列腺癌領(lǐng)域開(kāi)展了多項PARP抑制劑研究。目前已有兩款PARP抑制劑藥物獲得FDA批準用于前列腺癌治療。2020年5月，FDA有條件快速批準（Accelerated Approval）盧卡帕利用于二代新型抗雄藥物及紫杉烷類(lèi)化療進(jìn)展后的、同時(shí)攜帶胚系或體系BRCA1/BRCA2致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。該適應癥的獲批是基于TRITON2（NCT02952534），一項開(kāi)放、單臂的Ⅱ期臨床研究，顯著(zhù)的ORR（43.5% ,95% CI, 31.0%-56.7%）及mPFS（9.0月，95% CI, 8.3月-13.5月）結果。該適應癥的完全批準（Full Approval）將有賴(lài)于盧卡帕利TRITON3(NCT02975934)研究的結果。TRITON3是一項多中心、隨機、開(kāi)放Ⅲ期臨床研究，旨在評價(jià)盧卡帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍、恩扎盧胺或多西他賽）治療既往接受過(guò)新型抗雄藥物但沒(méi)接受過(guò)化療、且同時(shí)攜帶胚系或體系BRCA1/ BRCA2或ATM基因突變的mCRPC的療效與安全性，主要終點(diǎn)為PFS，該研究正在進(jìn)行中尚未出結果。僅4天后，FDA再次宣布批準奧拉帕利用于恩扎盧胺或阿比特龍治療進(jìn)展后的、同時(shí)攜帶胚系或體系同源重組修復（HRR）致病性或疑似致病性基因突變的mCRPC。值得注意的是，該適應癥將獲批人群擴大至14種HRR基因突變類(lèi)型，包括BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, 或RAD54L。該適應癥的獲批是基于PROfound研究陽(yáng)性試驗結果。PROfound是一項多中心、開(kāi)放、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，旨在評價(jià)奧拉帕利單藥對比研究者選擇的治療方案（阿比特龍或恩扎盧胺）治療既往接受過(guò)新型抗雄藥物且至多一線(xiàn)紫杉烷類(lèi)化療、且同時(shí)攜帶指定HRR基因突變mCRPC。該研究根據基因突變類(lèi)型，將受試者分為隊列A（BRCA1/2或ATM突變）和隊列B（至少攜帶其他12個(gè)指定基因中的一個(gè)突變），主要研究終點(diǎn)為第三方獨立影像中心（IRC）評估的隊列A的mPFS。研究結果表明隊列A中奧拉帕利單藥mPFS顯著(zhù)優(yōu)于對照組（7.4月vs 3.6月，HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; P <0.001），隊列A+B中奧拉帕利單藥mPFS也顯著(zhù)優(yōu)于對照組（5.8月vs 3.5月，HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; P <0.001）。同時(shí)OS數據也顯示出優(yōu)勢，隊列A中奧拉帕利單藥mOS優(yōu)于對照組（19.1月vs 14.7月，HR, 0.69; 95%CI, 0.50-0.97; P =0.0175），隊列A+B中奧拉帕利單藥mOS也優(yōu)于對照組（17.5月vs 14.3月，HR, 0.67）。

       PROfound研究有效性數據匯總

       筆者在中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺查詢(xún)到關(guān)于氟唑帕利共有34條記錄，覆蓋卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌及胃癌領(lǐng)域，可以看出恒瑞醫藥對此產(chǎn)品的廣泛布局和重視程度。其中正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究共有5項，包括卵巢癌2項，乳腺癌1項，胰 腺癌1項，以及近期已獲得美國及中國臨床試驗資格的前列腺癌1項（SHR3162-III-305）。根據已公開(kāi)信息，筆者大致推斷該研究設計：該研究旨在評價(jià)氟唑帕利聯(lián)合AA-P對比安慰劑聯(lián)合AA-P一線(xiàn)治療mCRPC的療效和安全性，樣本量預計804例，研究將分為兩個(gè)隊列，隊列1為不考慮DNA損傷修復缺陷狀態(tài)（deoxyribonucleic acid DNA damage repair deficiencies，DRD），隊列2為DRD陽(yáng)性；主要研究終點(diǎn)包括評價(jià)隊列1的PFS和隊列2的PFS。筆者還觀(guān)察到恒瑞醫藥同時(shí)在開(kāi)展氟唑帕利聯(lián)合醋酸阿比特龍在mCRPC中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性I期研究（NCT04108247,首次公示時(shí)間2020-02-12），筆者猜測此I期研究結果是申請該Ⅲ期研究最重要的支持依據。該Ⅲ3期研究通過(guò)將PARP抑制劑與一線(xiàn)抗雄藥物阿比特龍聯(lián)用，將目標人群擴展到不再考慮基因突變類(lèi)型的mCRPC，結果非常值得期待。

       氟唑帕利正在進(jìn)行中相關(guān)III期臨床研究

       已有臨床前及臨床研究表明同時(shí)靶向AR和DNA修復途徑，可能增加協(xié)同作用并提高療效。臨床前研究表明，奧拉帕利與AR拮抗劑之間存在協(xié)同作用，而無(wú)需考慮HRR突變狀態(tài)。正基于此協(xié)同作用發(fā)現，奧拉帕利開(kāi)展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床研究（NCT01972217），旨在評價(jià)在不考慮HRR突變狀態(tài)下，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍對比安慰劑聯(lián)合阿比特龍治療既往多西他賽化療失敗的mCRPC的有效性與安全性，主要研究終點(diǎn)為mPFS。2018年6月研究公布結果，顯示奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍的mPFS優(yōu)于安慰劑聯(lián)合阿比特龍（13.8月vs 8.2月，HR 0·65, 95% CI 0·44-0·97,p=0·034）。在安全性方面，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍出現更多的藥物不良反應事件，3級及以上AE為54% vs 28%，常見(jiàn)的包括貧血（21% vs 0%）、肺炎（6% vs 4%）、心肌梗塞（6% vs 0%），但總體安全性可耐受。該Ⅱ期臨床研究結果進(jìn)一步證實(shí)PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC具有協(xié)同作用，同時(shí)顯示該聯(lián)合方案對不考慮HRR突變狀態(tài)的所有患者均可帶來(lái)臨床獲益。目前除了恒瑞醫藥此次批準的該項III期臨床研究外，還有3項PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究正在開(kāi)展。

PARP抑制劑聯(lián)合AR拮抗劑治療mCRPC的III期臨床研究

       引文：

       1. https://mp.weixin.qq.com/s/4hR0Qp1VqQcEZYhR_1-dqQ

       2. 前列腺癌NCCN指南2020 V3版

       3. FDA官網(wǎng)

       4. PROfound III期研究ESMO結果

       5. https://clinicaltrials.gov/

       6. http://www.chinadrugtrials.org.cn/

       7. PARP inhibitors as a new therapeutic option in metastatic prostate cancer: a systematic review

       8. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial