2015年，FDA批準衛材的多激酶抑制劑lenvatinib (Lenvima，侖伐替尼）用于治療**碘難治性的漸行性分化型甲狀腺癌患者。

       你可能想知道lenvatinib是否很重要。畢竟，市場(chǎng)上有超過(guò)60種FDA批準的激酶抑制劑。lenvatinib有何特別之處?

       的確，你是對的。雖然每種激酶抑制劑在目標、結構、效力、選擇性、DMPK和安全性方面都不同，但它們也有許多共性。通過(guò)仔細研究lenvatinib，我們可以從這類(lèi)重要的藥物中獲得寶貴的經(jīng)驗。蛋白激酶抑制劑作為靶向抗癌藥物冶療癌癥。與過(guò)去那種地毯式轟炸的化療方法不同，它們是一種更溫和、更有效的癌癥治療方法。

       格列衛，市場(chǎng)上的第 一個(gè)蛋白激酶抑制劑

       自1954年描述蛋白質(zhì)底物的三磷酸腺苷（ATP）酶磷酸化后，人類(lèi)基因組測序發(fā)現大約538種蛋白激酶負責信號轉導，開(kāi)啟和關(guān)閉癌癥細胞生長(cháng)的開(kāi)關(guān)。許多蛋白質(zhì)激酶與癌癥有關(guān)。通過(guò)阻斷蛋白質(zhì)激酶的功能，有可能在不殺死正常細胞的情況下阻止癌癥的生長(cháng)。

       盡管日本和以色列的科學(xué)家在20世紀80年代最 先描述了選擇性激酶抑制劑，但沒(méi)有一種藥物進(jìn)入市場(chǎng)。FDA批準的第 一個(gè)蛋白激酶抑制劑是諾華公司的imanitib（格列衛），它是一種Bcr-Abl蛋白抑制劑，用于治療慢性髓細胞白血?。–ML）。

       CML的標志是Bcr-Abl的表達，這是酪氨酸激酶Abl的激活形式。由于大多數蛋白激酶抑制劑類(lèi)似于A(yíng)TP上的腺苷分子，它們大多是平坦的分子，溶解度很低。不溶性化合物不能穿透細胞膜。Bcr-Abl蛋白位于細胞內部。要與Bcr-Abl蛋白結合，藥物必須穿透細胞膜，否則就完全沒(méi)用。

       諾華的新化學(xué)家Jürg Zimmermann致力于Bcr-Abl抑制劑的研制。從高通量篩選的苯氨基嘧啶化合物作為蛋白激酶C-a抑制劑開(kāi)始，Zimmermann最終在1992年合成了STI571（STI在這里代表“信號轉導抑制劑”），這距離他開(kāi)始他的第 一份工作僅僅兩年。哌嗪側鏈的安裝是提高分子溶解度和口服生物利用度的關(guān)鍵。在適當的時(shí)候，STI571成為伊馬尼替，并于2001年獲得FDA批準，商標名為格列衛。

       隨著(zhù)格列衛上市，人們進(jìn)行了大量的研究來(lái)進(jìn)一步了解這種藥物。研究發(fā)現，格列衛實(shí)際上可以阻斷8種蛋白激酶，包括Bcr-Abl、血小板源性生長(cháng)因子受體（PDGFR）激酶、干細胞因子受體c-Kit激酶和另外5種激酶。事實(shí)上，格列衛還可以抑制另一種酪氨酸激酶受體，即與胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）相關(guān)的c-kit受體激酶，這為使用它治療胃腸道間質(zhì)瘤打開(kāi)了大門(mén)。

       由于細胞功能的冗余，為了達到預期的效果，必須阻斷一組激酶而不是單一激酶，這可能并不奇怪。如果只有一種激酶被阻斷，人體很可能會(huì )找到另一種途徑來(lái)實(shí)現細胞增殖。盡管蛋白激酶抑制劑在縮小腫瘤方面有顯著(zhù)的好處，但它并不能消滅癌細胞。腫瘤似乎比草場(chǎng)上的田鼠的通路更多。

       格列衛在出現后不久就表現出耐藥性。約15-20%的CML患者在3年內產(chǎn)生耐藥性。Bcr-Abl酶在與格列衛搏斗后改變了形狀。結果，格列衛不斷撞擊它，但不能像在原始酶中那樣結合。令人遺憾的是，耐藥性并不僅僅影響格列衛，所有的激酶抑制劑遲早都會(huì )產(chǎn)生耐藥性。我們一直在和激酶的突變做斗爭。

       在格列衛取得成功之后，幾乎所有的制藥公司都在研究激酶。有一段時(shí)間，超過(guò)25%在制藥公司的資源用于激酶抑制劑。今天，超過(guò)60種激酶抑制劑獲得了FDA的批準。

       血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR）激酶抑制劑

       因為腫瘤比正常細胞生長(cháng)得更快，它們經(jīng)常需要自身的血液供應來(lái)繼續生長(cháng)。1971年，波士頓兒童醫院的Judah Folkman提出了一種利用抗血管生成（即切斷對腫瘤的血液供應）來(lái)避免癌癥的新方法。他開(kāi)始致力于分離一種“腫瘤血管生成因子”。

       1991年，?？寺退牟┦亢笱芯繂T邁克爾·奧萊利成功地從小鼠體內分離出兩種蛋白質(zhì):血管抑制素和血管內皮抑制素，這兩種蛋白質(zhì)都能抑制血管生長(cháng)。?？寺目寡苌梢?jiàn)解在當時(shí)是如此具有革命性，以至于他的撥款申請被NIH拒絕了。他的兩種藥物血管抑制素和血管內皮抑制素在殺滅小鼠腫瘤方面效果很好。遺憾的是，它們對人類(lèi)不起作用。

       貝伐珠單抗（Avastin）是第 一個(gè)通過(guò)抗血管生成機制作用的上市藥物。1989年，基因泰克公司的Napoleone Ferrara在他的心血管疾病研究中研究血管內皮細胞生長(cháng)因子（VEGF），一種腦下垂體蛋白。

       1993年，他和同事開(kāi)發(fā)了一種小鼠抗體，可以阻止VEGF并使小鼠的腫瘤縮小。這是一個(gè)令人驚喜的發(fā)現，因為人們普遍認為需要阻斷許多途徑來(lái)抑制血管生成。像飛機一樣，腫瘤也有備份系統。有了這些驚人的動(dòng)物實(shí)驗結果，Ferrara說(shuō)服管理層，VEGF阻斷是治療癌癥的可行方法。

       然后，他們開(kāi)始使小鼠抗體人源化，這是一個(gè)更具挑戰性的壯舉。最終他們使用一種被稱(chēng)為“定點(diǎn)突變”的人抗體框架技術(shù), 成功地制造了貝伐珠單抗（Avastin）——一種抗VEGF抗體的人源變體，96%的人抗體和4%的鼠抗體。這種重組人源化單克隆抗體選擇性靶向VEGF并阻止其與VEGF受體（VEGFR）結合。經(jīng)過(guò)成功的臨床試驗，阿瓦斯汀于2004年被批準用于結腸直腸癌。

       單克隆抗體是大分子生物制品。它們太大，極性太強，無(wú)法穿透細胞膜。貝伐珠單抗（Avastin）通過(guò)與細胞表面的VEGFR結合起作用。VEGFR蛋白是細胞外的，從細胞膜表面突出，所以比較容易接觸。另一方面，小分子VEGFR抑制劑可以跨越細胞膜，阻斷VEGFR藥物信號轉導和癌細胞生長(cháng)。

       市場(chǎng)上第 一個(gè)小分子VEGFR抑制劑是舒尼替尼（Sutent），由Sugen發(fā)現，后來(lái)成為輝瑞的一部分。它是一種口服活性 藥物，通過(guò)抑制多種激酶表現出強大的抗血管生成活性。

       具體來(lái)說(shuō)，舒尼替尼可抑制血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFR1-3）和血小板源性生長(cháng)因子受體（PDGFR-α-β）。此外，舒尼替尼也以涉及腫瘤發(fā)生的受體為靶點(diǎn)，包括胎兒肝 臟酪氨酸激酶受體3（Flt3）和干細胞因子受體（c-KIT）。

       具有多目標剖面的藥物比顯示對單一激酶選擇性的化合物更不可能發(fā)展耐藥性。此外，同時(shí)作用于多種途徑的藥物可能比單一靶向藥物更有效。舒尼替尼于2006年被FDA批準用于治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和腎細胞癌（RCC）的標準治療失敗的病例。

       舒尼替尼出現后，FDA批準了另外7種激酶抑制劑，包括衛材的lenvatinib （Lenvima）。除了一系列其他激酶外，它們都能抑制VEGFR。

       衛材酪氨酸激酶抑制劑Lenvatinib（Lenvima）

       正如之前提到的，像所有的癌癥藥物一樣，激酶抑制劑遲早會(huì )遇到耐藥性，所以我們一直在和激酶突變斗爭。因此，一直需要新的激酶抑制劑。

       衛材擁有很多抗癌藥物，最著(zhù)名的是eribulin（Halaven）。在他們的激酶抑制劑項目中，衛材試圖發(fā)現有效的血管生成抑制劑。為此，他們設計了一種針對內皮細胞形成管的實(shí)驗，因為它對血管生成很重要，是內皮細胞的一種特殊表型。利用這個(gè)實(shí)驗，他們篩選衛材化合物庫，獲得含有尿素部分的喹諾酮骨架的片段。對青苗的優(yōu)化最終導致了lenvatinib（Lenvima）的發(fā)現，這是一種口服的受體型酪氨酸激酶抑制劑。它抑制血管內皮生長(cháng)因子受體（VEGFRs）1-3、成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFRs）1-4和轉染期間重排（RET）原癌基因的促血管生成和致癌途徑相關(guān)的酪氨酸激酶活性。

       激酶抑制劑分為幾種類(lèi)型（I型到V型），取決于其結合位點(diǎn)和靶向激酶在其復合物中的構象。大多數目前批準的酪氨酸激酶抑制劑是I型或II型。

       然而，通過(guò)X-射線(xiàn)晶體結構分析，發(fā)現lenvatinib具有一種與現有化合物不同的新型V型激酶抑制結合模式。此外，通過(guò)動(dòng)力學(xué)分析證實(shí)lenvatinib能快速與目標分子結合，并能有效抑制激酶活性，這可能與其新的結合模式有關(guān)。

       在成功的臨床試驗后，lenvatinib獲得了FDA的突破性治療指定，并于2015年批準lenvatinib（Lenvima）用于治療甲狀腺癌患者。一年后，lenvatinib被批準用于腎細胞癌（RCC）的治療，此前有過(guò)一次抗血管生成治療。目前，它也被批準用于治療肝細胞癌（HCC）。

       列夫·托爾斯泰說(shuō)過(guò):“所有幸福的家庭都是相似的，而每個(gè)不幸的家庭各有各的不幸。”同樣，衛材的lenvatinib與市場(chǎng)上的60多種激酶抑制劑有許多共同點(diǎn)。然而，它是非常獨特的，因為它的V型綁定模式使它非常特殊。