脂質(zhì)體的概念是1965年由Alec Bangham提出，它是由親水基、疏水基組裝形成的一種雙分子層結構，因其具有粒徑可塑、生物相容性好、**和免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)，以及可負載親水性和疏水性 藥物的能力，近幾年作為一種新型的藥物載體在制藥領(lǐng)域受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注。

       1990年，美國NeXstar公司開(kāi)發(fā)的全球首 款納米脂質(zhì)體注射劑產(chǎn)品AmBisome（兩性霉素B注射用脂質(zhì)體凍干粉）上市，其通過(guò)靜電作用將兩性霉素B結合于脂質(zhì)雙分子膜上，減緩兩性霉素B釋放，降低兩性霉素B的腎**。隨后，阿霉素脂質(zhì)體、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體等脂質(zhì)體產(chǎn)品相繼問(wèn)世，在抗腫瘤、**等領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)不可替代的作用。目前，我國已批準生產(chǎn)的脂質(zhì)體注射劑主要有抗感染的兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液以及抗腫瘤的紫杉醇脂質(zhì)體注射劑等。近年來(lái)，隨著(zhù)人們對脂質(zhì)體研究的不斷深入，一大批新型脂質(zhì)體不斷涌現，具有靶向性準、藥效久、穩定性高、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，已成為各類(lèi)新型載體研究的熱點(diǎn)之一。當前，脂質(zhì)體注射劑研究主要集中于長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體、陽(yáng)離子脂質(zhì)體、微環(huán)境敏感脂質(zhì)體等。

       脂質(zhì)體注射劑的研究熱點(diǎn)

       長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體：長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體是研究最廣泛的脂質(zhì)體之一，脂質(zhì)體表面摻入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇化衍生物，使其交錯重疊形成一定的空間位阻，該衍生物的高親水性和柔韌性會(huì )干擾脂質(zhì)體與血漿蛋白之間的疏水相互作用，從而減少網(wǎng)狀內皮系統對脂質(zhì)體的吸收，實(shí)現脂質(zhì)體在體內的長(cháng)循環(huán)功能。

       全球首 個(gè)抗腫瘤脂質(zhì)體產(chǎn)品Doxil（阿霉素脂質(zhì)體注射液），游離阿霉素的消除半衰期為0.2h，AUC為3.81µg·h/mL，而Doxil的消除半衰期可達41~70h，AUC為902µg·h/mL，同時(shí)臨床研究表明它可以減少在心肌釋藥以降低阿霉素的心臟**。采用薄膜分散擠壓法，利用聚乙二醇及二硬脂?；字Ｒ掖及返戎瞥煞⒖颠蜷L(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體，大鼠體內藥動(dòng)學(xué)表明，伏立康唑長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體的t1/2及AUC0-t分別為伏立康唑注射劑的2.17和2.31倍，延長(cháng)了藥物在血漿中的滯留時(shí)間。長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體的出現改善了傳統脂質(zhì)體注射入體后引起的肝、脾等器官蓄積效應，延長(cháng)了作用時(shí)間，提高了脂質(zhì)體藥物的臨床轉化率。但一些臨床結果表明現有的長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體產(chǎn)品存在多次注射體內消除加快、皮膚**異常升高等問(wèn)題，因此高安全性和有效性的長(cháng)循環(huán)脂質(zhì)體還需進(jìn)一步研究。

       陽(yáng)離子脂質(zhì)體：陽(yáng)離子脂質(zhì)一般由陽(yáng)離子親水脂質(zhì)與中性脂質(zhì)組成，其結構和性質(zhì)是影響細胞**和轉染效率的重要因素。其中，陽(yáng)離子脂質(zhì)通過(guò)靜電作用攜帶核酸，中性脂質(zhì)通過(guò)功能化作為輔助穩定劑。陽(yáng)離子脂質(zhì)體由于自身正電荷與體內負電荷發(fā)生靜電作用，能有效解決因陰離子聚集而導致基因藥物不能與病變部位接觸的問(wèn)題，使生物親和性大大增強，主要應用于基因藥物載體。

       Alnylam公司采用陽(yáng)離子脂質(zhì)MC3，以微射流混合技術(shù)制備了全球首 個(gè)siRNA藥物Onpattro（Patisiran陽(yáng)離子脂質(zhì)體注射液），于2018年被批準上市。近年來(lái)，對陽(yáng)離子脂質(zhì)體的研究主要集中于對靶向配體修飾、核酸與化學(xué)藥共遞送等方面。使用硬脂胺對陽(yáng)離子脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，研制出磷酸特地唑胺陽(yáng)離子脂質(zhì)體，大大提高了陽(yáng)離子脂質(zhì)體的靶向性、親和性。將骨髓細胞白血病蛋白1(Mcl-1)-siRNA與蛋白脫乙酰酶抑制劑伏立諾他共載于陽(yáng)離子脂質(zhì)中，結果顯示相較于Mcl-1-siRNA或伏立諾他的單載陽(yáng)離子脂質(zhì)體，共載脂質(zhì)體的腫瘤抑制效果明顯增強。陽(yáng)離子脂質(zhì)體作為成功實(shí)現核酸藥物遞送的納米載體，目前已被美國癌癥協(xié)會(huì )批準為臨床核酸治療第一方案?；陉?yáng)離子脂質(zhì)體能穩定負載核酸藥物和易于修飾等特性，更多高效的核酸陽(yáng)離子脂質(zhì)體產(chǎn)品有望被研發(fā)和應用。

       微環(huán)境敏感脂質(zhì)體：隨著(zhù)新型納米載體材料的興起，通過(guò)體內pH、酶等微環(huán)境變化，或光、熱效應等物理條件的控制，在特定部位響應性釋藥的脂質(zhì)體制劑被廣泛研究和報道。

       Celsion公司的ThermoDox（阿霉素熱敏脂質(zhì)體）是第1種可用于臨床的熱敏脂質(zhì)體制劑，在加熱至相變溫度時(shí)脂質(zhì)雙層上會(huì )形成孔隙通道而更有效地釋藥（如42℃時(shí)20s內可釋藥80%）?；谀[瘤和正常組織的pH差異，pH敏感脂質(zhì)體可用于抗腫瘤藥物的靶向遞送，在PEG修飾的蛋黃磷脂酰膽堿脂質(zhì)體表面插入合成的pH敏感材料，所得的修飾脂質(zhì)體在腫瘤部位的攝取效率提高了2.5倍。目前，諸多環(huán)境敏感型脂質(zhì)體尚處于臨床前研究階段，并展現出優(yōu)異的靶向藥物遞釋能力，具有良好的應用前景。

       國內外獲批上市的脂質(zhì)體注射劑

       脂質(zhì)體注射劑的優(yōu)勢

       高荷載、高生物相容性：全球上市藥品中約40％為生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統Ⅱ類(lèi)或Ⅳ類(lèi)藥物，存在溶解性或滲透性缺陷。脂質(zhì)體注射劑通過(guò)將難溶性 藥物以包裹形式負載于脂質(zhì)納米結構內或通過(guò)與藥物共價(jià)綴合形成藥-脂復合物，增加藥物溶解度，提高藥物穩定性，且脂質(zhì)結構在體內可降解，安全性較高。

       高效靶向：脂質(zhì)體可進(jìn)行粒徑控制和功能性修飾，機體器官對不同粒徑微粒的阻留能力不同，可通過(guò)脂質(zhì)體注射劑的粒徑控制實(shí)現藥物被動(dòng)靶向效果；同時(shí)，脂質(zhì)體注射劑的脂質(zhì)表面可修飾膜蛋白、糖等在體內具有相關(guān)受體的配體，引導含藥脂質(zhì)納米顆粒主動(dòng)靶向至特定部位，提高藥物在病灶區的濃度。

       可規?；a(chǎn)：脂質(zhì)體注射劑的制備技術(shù)具有簡(jiǎn)便易行、易放大生產(chǎn)等特點(diǎn)。多種方法均被開(kāi)發(fā)用于批量化生產(chǎn)脂質(zhì)體注射劑。如動(dòng)態(tài)高壓微射流法通過(guò)高壓射流、撞擊流技術(shù)，利用高壓將脂質(zhì)流體轉運至振蕩反應器中，經(jīng)微孔道剪切后于撞擊腔內高速撞擊，同時(shí)借助振蕩芯片產(chǎn)生的高頻超聲波乳化、均質(zhì)脂質(zhì)流體。此外，超臨界流體法借助具有近似氣體黏度與擴散系數，或近似液體流體密度與溶劑化能力的超臨界氣體萃取脂質(zhì)后，過(guò)飽和并沉淀形成脂質(zhì)納米顆粒；雙不對稱(chēng)離心法采用雙離心轉軸，通過(guò)二次重疊轉動(dòng)提高脂質(zhì)內部的均質(zhì)化，形成高度濃縮的脂質(zhì)分散體系；薄膜接觸器法采用包裹納米孔徑薄膜的中空纖維管路作為水相/油相接觸區，溶有脂質(zhì)的有機溶液經(jīng)納米孔徑薄膜滲透進(jìn)入水相，形成粒徑均一的脂質(zhì)納米顆粒。

       脂質(zhì)體注射劑作為新型納米遞藥系統，具有良好的靶向性和組織親和力、改善難溶性 藥物溶解性和穿透性、提高藥物穩定性等優(yōu)點(diǎn)。脂質(zhì)體注射劑可克服傳統注射劑的臨床應用瓶頸，并應用于臨床重大疾病的診斷與治療，為復雜注射劑的研制與開(kāi)發(fā)提供新方向與新思路。

       參考文獻：

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       [2]張雪,齊宜廣,武玉杰,等. 新型注射劑的國內外研發(fā)進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展,2018,42(12):897-904.

       [3]高諧,丁楊,周建平. 脂質(zhì)納米注射劑的研究與應用前景[J]. 中國醫藥工業(yè)雜志,2019,50(10):1098-1112.

       作者簡(jiǎn)介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，中藥學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)。