自身免疫病是機體免疫系統功能異常，導致機體攻擊自身組織的疾病。研究顯示，自身免疫性疾病發(fā)病率呈現上升的趨勢。目前世界上大約有3-5%的人口患有100多種自身免疫性疾病，如：Graves病、橋本甲狀腺炎、1型糖尿病、系統性紅斑狼瘡（狼瘡）和血管炎等。
炎癥免疫反應(inflammatory immune responses,IIR)是機體炎癥免疫相關(guān)細胞依據內外環(huán)境變化所表現出的適度或異常的系統反應。適度的IIR對于保護機體免受內外環(huán)境病理?yè)p害具有重要作用，但過(guò)度的IIR是多個(gè)系統疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎，會(huì )導致慢性炎癥疾病的發(fā)生，如：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、炎癥性腸?。↖BD，包括：克羅恩病和潰瘍性結腸炎）、特發(fā)性肺纖維化（IPF）、銀屑病等。
JAK
JAK 是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，相對分子質(zhì)量為130 000，包括JAK1、JAK2、JAK3 和非受體酪氨酸蛋白激酶2（non-receptor tyrosine protein kinase 2，TYK2）。
JAK家族的每一個(gè)成員均與疾病息息相關(guān)，靶點(diǎn)抑制特定的JAK家族成員，即可用于治療相關(guān)的疾病。
但是，通過(guò)對人體JAK家族蛋白氨基酸序列對比顯示，JAK1與TYK2、JAK2與JAK3之間同源性較高，而且，通過(guò)序列對比發(fā)現，激酶結構域的同源性相對于全長(cháng)序列的同源性還要更高，而JAK抑制劑作用的部分主要是JAK蛋白的激酶結構域，所以說(shuō)，選擇性的抑制JAK1/TYK2、JAK2/JAK3則比較困難，這也是靶向JAK蛋白，開(kāi)發(fā)高選擇性抑制劑的最大難題之一。
JAK 通過(guò)介導細胞因子信號轉導通路
參與細胞功能調控
JAK參與介導細胞生長(cháng)、遷移和分化、炎癥和凋亡等多種生理過(guò)程。JAK1，JAK2 和TYK2 廣泛在體內組織和細胞中表達。JAK3主要在淋巴組織中表達，是免疫系統中淋巴發(fā)育和功能的選擇性調節因子。
JAK1 和JAK3 調控白細胞介素2（interleukin-2，IL-2），IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 和IL-21 介導的細胞信號通路，參與淋巴細胞增殖、活化，并維持機體穩態(tài)平衡。
JAK2 調節促紅細胞生成素、促生長(cháng)素、干擾素γ、IL-3、IL-5、IL-6 以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF介導的信號通路，在治療骨髓纖維化、血小板異常等血液疾病中發(fā)揮重要作用。
TYK2與IL-6，IL-10，IL-12，IL-23和IL-27等細胞因子結合，促進(jìn)信號轉導和轉錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號的活化，參與RA 的發(fā)生發(fā)展。
已上市的JAKs抑制劑
01 國際市場(chǎng)開(kāi)發(fā)現狀
截至目前，全球已獲批上市的JAK抑制劑共計8個(gè)品種。其中，包括5個(gè)第 一代的JAK抑制劑，分別為ruxolitinib、tofacitinib、baricitinib、peficitinib和delgocitinib；此外，還包括3款高選擇性的第二代JAK抑制劑，Upadacitinib（AbbVie），Fedratinib（Celgene）和filgotinib（Galapagos/吉利德）。
02 JAKs抑制劑存在問(wèn)題——治療窗窄
上面已經(jīng)提及到，JAK 抑制劑的療效和安全性與其選擇性緊密相關(guān)，所以說(shuō)，JAK抑制劑在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，應該在滿(mǎn)足功效最大化的同時(shí)，要保證由其他JAK亞型介導作用最小。
由JAK通過(guò)介導細胞因子信號轉導通路參與細胞功能調控機制可知，在JAK的四個(gè)亞型中，JAK2與炎癥的相關(guān)性最小，但如果對JAK2有抑制的話(huà)，有可能會(huì )導致血液相關(guān)的不良反應，如貧血等。
目前FDA批準3款用于治療免疫性疾病的JAKs抑制劑均被給予“黑框警告”。其中最大的一個(gè)問(wèn)題就是這幾個(gè)JAKs抑制劑對JAK2的選擇性不夠高，沒(méi)有達到特異性的程度。而且這幾個(gè)JAKs抑制劑的選擇性都是濃度依賴(lài)型的，當藥物濃度低時(shí)，選擇性高一些，而當高濃度時(shí)，選擇性就會(huì )降低。
所以說(shuō)，這幾個(gè)JAKs抑制劑的治療窗扣都很窄。因此，提高JAK抑制劑選擇性，開(kāi)發(fā)安全性更高的選擇性JAKs抑制劑迫在眉睫。
03 全球JAKs抑制劑開(kāi)發(fā)現狀
根據藥渡數據庫，全球在研JAK抑制劑共計126個(gè)，包括14個(gè)臨床III期（包括注冊階段），II期24個(gè)（包括聯(lián)合用藥）， I期18個(gè)，臨床前研究階段70個(gè)。
04 國內JAKs抑制劑開(kāi)發(fā)現狀
在國內，截至目前已經(jīng)有3款JAKs抑制劑獲批上市，其中蘆可替尼被批準用于骨髓纖維化的治療，托法替布和巴瑞替尼用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療。
此外，蘇州澤璟、江蘇恒瑞、正大天晴等公司也都分別在JAK抑制劑賽道積極布局品種，但由于國內藥企JAK抑制劑的研發(fā)起步較晚，所以目前均處于臨床前和臨床研究階段。其中，進(jìn)展最快的為恒瑞的SHR0302，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎處于臨床III期階段；蘇州澤璟的杰克替尼，骨髓纖維化處于臨床II期階段。
SHR0302
SHR0302是恒瑞開(kāi)發(fā)的選擇性JAK1抑制劑，該品種已獲得20項臨床默許許可。
目前在進(jìn)行該產(chǎn)品的片劑和軟膏兩種劑型的相關(guān)臨床研究，具體包括：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、特應性皮炎、白癜風(fēng)、斑禿、克羅恩病等。其中，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎進(jìn)展至臨床III期，斑禿，特應性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結腸炎已進(jìn)展至臨床II期。
杰克替尼
鹽酸杰克替尼片是澤璟開(kāi)發(fā)的小分子JAK2抑制劑。目前該品種已獲得20項臨床默許許可。
正在開(kāi)展6個(gè)適應癥的II期臨床研究，包括：骨髓纖維化（MF）、重癥斑禿、 特發(fā)性肺纖維化、強直性脊柱炎、中重度斑塊狀銀屑病和中重度特應性皮炎。鹽酸杰克替尼乳膏治療輕中度斑禿（外用）和輕中度皮炎（外用）已啟動(dòng) I/II 期臨床試驗。
小結
JAKs抑制劑的開(kāi)發(fā)雖然已開(kāi)展多年，但JAKs抑制劑的發(fā)展仍面臨諸多挑戰，尤其在安全性和治療窗口方面的問(wèn)題亟待解決。而高選擇性JAKs抑制劑的成功開(kāi)發(fā)，將會(huì )有效降低不良反應的發(fā)生，進(jìn)一步擴大JAKs抑制劑的應用。
參考文獻：
Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 843-862.
Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20, 39-63.
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2020, 17, 323-337.
Nature Reviews Rheumatology, 2019, 15, 74-75.
2018中國類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診療指南.
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